חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תכשיר שלכאורה מועיל לחולי סוכרת type-2 ומסייע לשמירה על המשקל – האם אין זה חלום בהתגשמותו

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

התכשיר semaglutide (שם מותג Ozempic) הוא תכשיר אנטי-סוכרתי המשמש לטיפול בחולי סוכרת type 2 ובאלה עם עודף-משקל כרוני (Kapitza וחב’ ב-J Clin Pharm משנת 2015).
אחד היתרונות של semaglutide על תרופות אנטי-סוכרתיות אחרות שהוא בעל משך השפעה ארוך, באופן שזריקה אחת לשבוע מספיקה. הגרסה הפומית של תרופה זו (Rybelsus) אושרה לשימוש בארה”ב בספטמבר 2019, ובאירופה באפריל 2020.
ב-4 ביוני 2021, ה-FDA אישר הזרקה של semaglutide תחת שם המותג Wegovy כטיפול להתנהלות כרונית של שמירה על המשקל במבוגרים.

 

תופעות לוואי:

יש דיווחים שהתכשיר עלול לגרום לתופעות לוואי דוגמת בחילה, הקאות, שלשולים, כאבי בטן ועצירות. לאנשים עם בעיות לב הוא עלול לגרום לרטינופתיה. תופעות לוואי נוספות הן פנקראטיטיס, היפוגליקמיה, תגובות אלרגיות, רטינופתיה סוכרתית, בעיות כליה, ואף סרטן מדולרי של התירואיד.

 

מנגנון הפעולה של התכשיר:

Semaglutide הוא אגוניסט של glucagon-like peptide-1, ועל ידי כך הוא מגביר את יצירת אינסולין להפחתת רמת הסוכר בדם (Goldenberg ו-Steen ב- Canadian J Diabtesמשנת 2019).
נראה שתכשיר זה מעודד את השגשוג של תאי β בבלוטת הלבלב, בהם נוצר אינסולין (Dhillon ב-Drugs משנת 2018). בנוסף, semaglutide מעכב גלוקגון שהוא ההורמון המגביר רמת בסוכר בדם.
תכונה נוספת של תכשיר זה נעוצה ביכולתו להפחית את התיאבון ולהאט את עיכול המזון בקיבה (Marso וחב’ ב-New England journal of Medicine משנת 2016, ובכך מקטין מאגרי שומן בגוף (Lau וחב’ ב-Journal of Medicinal Chemistry משנת 2015).
בארה”ב, דגש רב על צריכת תכשיר זה להפחתת המשקל, בעיקר באלה עם obesity ו-BMI מעל 30 ק”ג/מ2, הסובלים לפחות מאחד המפגעים הקשורים לעודף משקל (Doggrell ב- Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology משנת 2018).

 

המבנה של semaglutide:

תכשיר זה דומה כימית ל-glucagon-like peptide-1, עם זהות של 94%. ההבדל היחיד בין שני חלבונים אלה הוא בשחלוף של 2 חומצות אמינו בעמדות 8 ו-34, כאשר alanine ו-lysine מוחלפים על ידי 2-aminoisobutyric acid ועל ידי arginine, בהתאמה (Gotfredsen וחב’ ב-Diabetes משנת 2014).
השחלוף של חומצת האמינו בעמדה 8 מונע את הביקוע הכימי על ידי האנזים dipeptidyl peptidase-4.
בנוסף, lysine בעמדה 26 מופיע בצורת נגזרת האצילציה שלו עם stearic diacid. אצילציה עם מרווח (spacer) ושרשרת של חומצת שומן c-18 diacid, מגבירה את קישור התרופה לאלבומין, מה שמגן עליה מפני פירוק ומאריך את השהות שלה בצירקולציה של הדם, עם תקופת מחצית חיים של בערך 7 ימים (165-184 שעות), ולכן מספיק טיפול בהזרקת התרופה אחות לשבוע.

 

Semaglutide פותח בשנת 2012 (Karla ו-Gupta ב-Journal of Pakistan Medical Association משנת 2015), על ידי חוקרים בחברת Novo Nordisk כחלופה בעלת משך פעולה ארוך יותר מאשר זה של liraglutide (שמות מותג סקסנדה או ויקטוזה) המשמשת לטיפול בסוכרת 2 type, ממשפחת האגוניסטים לקולטנים ל-1-GLP, המשמשת גם לטיפול בהשמנה.

 

התרופה liraglutide היא נגזרת של ההורמון האינקרטיני הנקרא GLP-1, ונקשרת באופן כללי לאותם קולטנים של GLP-1 ובכך מחקה את השפעתם המתאפיינת בהפרשת אינסולין. תיאבון מושפע ממגוון גורמים ביניהם הפעלת הקולטנים שבהם נקלט הורמון ה GLP-1.
חחחLiraglutide מסייעת במקרים שתיאבון היתר שלהם נגרם מביוסינתזה מועטה של GLP-1, אך היא לא תסייע אם רמות ה GLP-1 תקינות ותיאבון היתר נגרם מסיבות אחרות.

 

התכשיר קיבל את שם המותג Ozempic, כאשר הניסויים הקדם-קליניים איתו החלו בשנת 2015, וניסוי phase III הושלם ב-2016 (Blundell וחב’ ב-Diabetes Obesity & Metabolism משנת 2017). חוקרים מאוניברסיטת לידס דווחו בשנת 2017 ב-ScienceDaily ש-Ozempic יכול לשמש להפחתת משקל, בהפחיתו רעב, כמיהה לאוכל ושומן בגוף (Wilding וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2021).
ניסוי אקראי ומבוקר ב-phase III מצא שהזרקות חד-שבועיות למשך 68 שבועות של 2.4 מיליגרם של התרופה הפחיתו את משקל הגוף ב- 14.9% בהשוואה להפחתת משקל של 2.4% בטיפול בפלצבו (Drugs.com משנת 2017).

 

ה-FDA קיבל בדצמבר 2016 פנייה מחברת Novo Nordisk לאישור השימוש בתרופה, ובהצבעה באוקטובר 2017 וועדת הייעוץ של ה-FDA הצביעה ברוב סוחף של 16-0 לאישור התרופה (Davies וחב’ ב-JAMA משנת 2017), ואכן אישור זה ניתן בדצמבר 2017.
התרופה יכולה להינתן הן על ידי זריקה ((Ozempic או בנטילה פומית. בקנדה אושרה התרופה בינואר 2018, בפברואר 2018 אושרה התרופה לשיווק באירופה, וחודש לאחר מכן אושר השיווק שלה ביפן. Semaglutide אושר לשימוש רפואי באוסטרליה באוגוסט 2019 “באלה עם רמה בלתי מבוקרת של סוכר בחולי סוכרת type 2, כתכשיר מסייע בנוסף לדיאטה ולפעילות גופנית, וכן כתרפיה יחידנית כאשר metformin אינו נסבל או נאסר לצריכה בגין הוריות-נגד”.

 

מינונים המקובלים: בהזרקה של Ozempic ניתן להזריק 2 מיליגרם או 4 מיליגרם המחדירים 0.5 או 1 מיליגרם בהזרקה. Wegovy ניתן להזריק במינונים של 0.25-2.4 מיליגרם, ואילו הטבלית הפומית (Rybelsus)מופיעה במינונים של 3, 7 ו-14 מיליגרם.
במקרים של סוכרת type 2 התרופה מומלצת ביחד עם דיאטה מתאימה להפחית סיכון של אירועים קרדיו-וסקולריים.
יש להתחיל בהזרקה תת-עורית של 0.25 מיליגרם אחת לשבוע למשך 4 שבועות, ואז יש לעבור למינון של 0.5 מיליגרם אחת לשבוע. אם בקרה גליקמית לא מושגת לאחר לפחות 4 שבועות במינון שבועי של 0.5 מיליגרם, ניתן לעבור למינן חד-שבועי של 1 מיליגרם.
באשר לטיפול הפומי, הוא מומלץ במקביל לשמירה על דיאטה מתאימה ולפעילות גופנית במבוגרים עם סוכרת type 2. מתחילים במינון פומי של 3 מיליגרם אחת ליום למשך 30 יום. לאחר פרק זמן זה יש להגדיל את המינון היומי ל-7 מיליגרם., וניתן אף להגדיל את המינון ל-14 מיליגרם כדי להשיג בקרה גליקמית מלאה.

 

המעבר בין זריקות (ozempic) לנטילה פומית (rybelsus):

לאחר הטיפול הפומי במינון יומי של 14 מיליגרם נתן לעבור להזרקה תת-עורית חד-שבועית של 0.5 מיליגרם. לאחר הזרקה תת-עורית חד-שבועית של 0.5 מיליגרם, ניתן לעבור לנטילה פומית של 7 או 14 מיליגרם למשך שבוע.

 

התנהלות לגבי הפחתת משקל:

בנוסף להפחתת צריכה קלורית והגברת הפעילות הגופנית, במקרים של אלה עם עודף משקל (BMI מעל 27 kg/m2) או שמנים ממש (BMI מעל 30 kg/m2), עם לפחות גורם סיכון אחד דוגמת יתר לחץ-דם, סוכרת type 2 או דיסליפידמיה, יש להתחיל במינון נמוך של 2.4 מיליגרם לשבוע בזריקה תת-עורית, על מנת לפחית תופעות לוואי של מערכת העיכול.
אם מתקשים לסבול מינון של 2.4 מיליגרם חד-שבועי, ניתן להפחית את מינון התרופה ל-1.7 מיליגרם אחת לשבוע, למשך 4 שבועות, ואז ניתן לחזור להזרקה חד-שבועית של 2.4 מיליגרם. במטופלים עם סוכרת type 2, יש לנטר את רמת גלוקוזה בדם לפני התחלת הטיפול ובמהלכו.

מגבלות השימוש: לא בוצעו מחקרים לגבי מטופלים עם היסטוריה של פנקראטיטיס. הטיפול אינו מומלץ כטיפול במקרים של סוכרת type 1, באלה עם קטו-אצידוזיס סוכרתי.

 

אזהרות:

במכרסמים נמצא ש-semaglutide עלול לגרום בתלות במינון ובמשך הטיפול לגידולים של תאי C בתירואיד, אך לא ברור אם תרופה זו גורמת לגידולים דומים באדם. יש הוריית-נגד לשימוש בתרופה זו במטופלם עם היסטוריה משפחתית או אישית של medullary thyroid carcinoma (להלן (MTC, או באלה עם multiple endocrine neoplasia syndrome type 2.

 

הריון:

אין מספיק נתונים באשר לסיכונים העלולים להיגרם מטיפול ב-semaglutide בנשים הרות מבחינת מומים מולדים, הפלות, או השפעות שליליות אחרות על העובר. מנתונים בחיות יש פוטנציאל סיכון מסוים, לכן יש לנקוט זהירות לפני ההחלטה על טיפול בתכשיר זה בהיריון.
אם סיכון אמנם צפוי יש להפסיק את הטיפול בתכשיר חודשיים לפני התחלת הריון, בגלל תקופת פינוי ארוכה יחסית. אין כל נתונים לגבי נוכחות semaglutide בחלב-אם, לגבי השפעת ההנקה על התינוק, בחולדות מיניקות, התגלה semaglutide בחלב בריכוזים הנמוכים פי-3-12 בהשוואה לריכוזיו בבפלזמה.

 

ספיגת התרופה:

בהזרקה תת-עורית 89% מהחומר נספג כאשר שיא הריכוז בפלזמה הוא 1-3 ימים. בהזרקה של 0.5 מיליגרם לשבוע- רמת החומר בפלזמה היא 65 ננוגרם/מ”ל; בזרקה של 1 מיליגרם לשבוע- רמת החומר בפלזמה 123 ננוגרם/מ”ל; אין חשיבות למקום ההזרקה (בטן, ישבן או זרוע) מבחינת ריכוזי החומר בפלזמה. בנטילה פומית, שיא הריכוז בפלזמה תוך שעה אחת. בנטילה פומית של 7 מיליגרם ליום, הריכןז בפלזמה מגיע ל-6-7 ננומול/ליטר; בנטלה פומית של 14 מיליגרם ליום, הריכוז בפלזמה מגיע ל14.6 ננומול/ליטר. 99% מהחומר בדם נקשר לאלבומין. רוב הומר מופרש מהגוף בשתן ובצואה.
שם התרופה – (™Wegovy); תמיסה להזרקה תת עורית בעט ייחודי מוכן לשימוש, פעם בשבוע בלבד.
Wegovy משמשת להורדה במשקל וניתנת כחלק מתוכנית טיפול מותאמת אישית, המשלבת גם טיפול תזונתי ופעילות גופנית במידת הצורך.

 

הקריטריונים למתן התרופה הם:

גיל 18 ומעלה; ערך BMI (חישוב מסת גוף) של 30 ומעלה (מצב של השמנת יתר חמורה); ערך BMI (חישוב מסת גוף) של 27 ומעלה (מצב של עודף משקל) עם גורם סיכון אחד לפחות (כגון לחץ דם, סוכרת או רמות גבוהות של כולסטרול וטריגליצרידים בדם)

Wegovy היא תרופה המבוססת על אותו חומר פעיל כמו בתרופה אוזמפיק המאושרת לטיפול בסוכרת, אולם מינון הנטילה שלה כטיפול ספציפי בהשמנת יתר הוא גבוה הרבה יותר מזה של אוזמפיק, ועומד על 2.4 מ”ג. מנגנון הפעולה של התרופה –Wegovy מהווה נגזרת סינטטית של ההורמון GLP-1 והיא מחקה את פעילותו בגוף. הורמון GLP-1 מיוצר ומופרש מתאי המעיים אל הדם, בתגובה למזון המגיע למערכת העיכול. Wegovy פועלת במנגנונים משולבים על מרכז השובע במוח ותוך כך גורמת להגברת תחושת השובע לאחר ארוחות, לדיכוי תחושת הרעב, להאטה בקצב התרוקנות הקיבה וכן לירידת רמות הסוכר בדם על ידי השפעה על הלבלב ועל הכבד.
במנגנונים משולבים אלו היא תורמת לירידה מהירה במשקל בהשוואה לתרופות מרשם אחרות.

 

יעילות מחקרית בהפחתת משקל:

אישורה של Wegovy לטיפול בהשמנת יתר נסמך על תוצאות תוכנית מחקרי STEP phase IIIa, שכללה 4 מחקרים קליניים בהשתתפות 4,500 בוגרים לערך, עם עודף משקל או השמנת יתר. מינון הנטילה של התרופה היה גבוה – 2.4 מיליגרם. לאורך המחקרים, בקרב משתתפים עם עודף משקל או השמנת יתר וללא סוכרת ברקע, נצפתה הפחתה של עד 20% ממשקל הגוף (הפחתה ממוצעת של 18% ) שנשמרה לאורך 68 שבועות.

 

דגשים לשימוש ב-Wegovy:

תחילת ההשפעה של Wegovy היא בין יום ל -3 ימים מזמן ההזרקה, והיא אורכת כשבוע. Wegovy הדגימה יעילות בשילוב עם דיאטה מופחתת קלוריות ופעילות גופנית.
ניתן להשתמש בתכשיר זה בכל שעה במהלך היום, עם או בלי מזון או משקה, אך מומלץ להזריק את התרופה בערך באותה השעה בכל יום.
תכשיר זה מיועד לטיפול ארוך טווח, לעיתים לכל החיים. אך אם אין ירידה של לפחות 5% ממשקל הגוף לאחר 16 שבועות מתחילת הטיפול, כדאי לשקול הפסקת הטיפול בתרופה.

 

תופעות לוואי:

מרבית תופעות הלוואי מתונות בדרך כלל וחולפות תוך מספר ימים עד שבועות, והן כוללות בעיקר סימפטומים במערכת העיכול כגון בחילות, שלשולים/עצירות, גזים, שיהוקים, גיהוקים, הקאות ו-רפלוקס.

 

תופעות לוואי חמורות אך נדירות:

תגובות אלרגיות חמורות (אנפילקסיס), ירידה בתפקוד הכליות או אי-ספיקת כליות חריפה, עלייה באנזימי הלבלב, יצירת אבני כיס המרה, היפוגליקמיה, הגברה קלה של הדופק (ב-1-4 פעימות לדקה) אך דווח גם על מקרים של הגברת הדופק ב-10-20 פעימות לדקה.Wegovy אינה מאושרת לשימוש בתקופת היריון ובהנקה.
לסיכום, האישורים לsemaglutide- ניתנו במסלול מהיר יחסית מרגע הגשת התכשיר לאישור על ידי ה-FDA והגופים המקבילים באירופה ובמדינות נוספות. למעשה רק בתחילת יוני 2021 אושר התכשיר ונצטרך להמתין פרק זמן נוסף כדי לבחון לאחר מעקב את השפעתו בתחומי סוכרת והפחתת משקל.
לכאורה, אם יוכח התכשיר כיעיל עם תופעות לוואי מתונות לטווח ארוך, זו משאת נפש של רופאים ומטופליהם. תכשיר עם השפעה כפולה כגון זו אינו עולה על המדפים כל יום.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
27/06/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים