חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תכשיר פומי חדש, נוגד טסיות דם, vorapaxar, מצטרף לארסנל התרופות הקרדיו-וסקולאריות.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


בתאריך 5 במאי 2014, קיבל התכשיר  vorapaxar(שם מותג Zontivity), תוצר של התשלובת הפרמצבטית Merck Sharpe & Dohme) את אישור ה-FDA כמעכב חדש או אנטגוניסט של PAR-1 (או protease-activated receptor 1) שהוא למעשה קולטן של האנזים תרומבין, על מנת שיפחית את הסיכון לאוטם שריר הלב, שבץ מוחי, מוות מסיבות קרדיו-וסקולאריות ואת הצורך בפעולות חודרניות כמו צנתורים ושתילת תומכנים במטופלים עם רקע של התקפי לב או מחלת עורקים היקפית.


 


אישור ה-FDA הגיע לאחר שפגישה של ועדת הייעוץ הרלוונטית של רשות המזון והתרופות האמריקנית הצביעה בחודש ינואר 2014 ברוב של 10 נגד 1 בעד אישור תכשיר זה, בתנאי שתתלווה לו אזהרה לרופאים מפני סיכון של שטף דם, והוא אינו מאושר לטיפול באנשים שעברו אירוע-מוחי, אירוע מוחי חולף (TIA), או דימום תוך-מוחי.


מעניין לציין שתכשיר סינתטי זה הוא למעשה אלקלואיד, המבוסס על החומר himbacine שמוצה בשעתו מהקליפה של צמחי מגנוליה שמקורם באוסטרליה, והתגלה במקור על ידי כימאים בחברת Schring-Plough, וקהל היעד שלו הם אלה עם כאבים בחזה על רקע תסמונת כלילית חדה (ACS).


 


כדאי להקדיש מילים אחדות ל-PARs או-protease-activated receptors, שהיא תת-משפחה של קולטנים הקשורים לחלבוני G בציטופלזמה של תאים, קולטנים המשופעלים על ידי ביקוע של חלק מהפפטיד החיצוני שלהם המשתרבב מפני התאים החוצה.


קולטנים אלה באים לביטוי חזק על פני טסיות-דם, אך הם מצויים גם בתאי אנדותל, בתאי-שריר (מיוציטים) ובתאי-עצב. ידועים כיום 4 קולטנים מסוג  PAR, הממוספרים 1 עד 4.


השפעול של קולטני PAR נעשה כאמור על ידי פעולתם של אנזימים ממשפחת


ה-serine proteases כמו תרומבין הפועל על PARs 1, 3 ו-4, או על ידי האנזים trypsin הפועל על PAR2. אנזימים אלה מבקעים את הקצה ה-N טרמינאלי של הקולטן, ובצורתו המבוקעת חלק מהקולטן עצמו פועל כאגוניסט הגורם לתגובה פיזיולוגית.


רוב חברי משפחת PAR פועלים על ידי פעילויות של משפחת G proteins inhibitors המעכבים cAMP, משפעלים את Rho ו-Ras, וגורמים לרצף פעילויות תוך-תאיות.  


 


על אותם קולטני PAR פועל האנזים תרומבין, ועל ידי השפעתו זו על טסיות-דם, תורם תרומבין להימוסטאזיס אך גם לתהליכי פקקת.


יש לציין שרמות תרומבין בדם עולות לאחר אוטם שריר לב, ולמרות טיפול מקובל נוגד-טסיות עם 2 תרופות, באופן אופייני אספירין ו-plavix, עדיין מוצאים פעילות נותרת של שפעול טסיות (כפי שסיכמו Yano וחב’ ב-European Heart Disease.


 


לעומת זאת קולטני PAR על תאי אנדותל משחקים תפקיד בטונוס הוסקולארי ובחדירות דופן כלי-דם, ואילו קולטני PAR על פני תאי שריר חלק מתווכים בתהליכי כיווץ והצרת כלי-דם, על ידי שגשוג תאי שריר חלק בדופן הוסקולארית והיפרטרופיה של הדופן המביאה להצרת כלי הדם.


קולטני PAR תורמים לתגובה דלקתית מוקדמת הרלוונטית לתהליכי טרשת עורקים, או היצרות מחודשת של עורקים (re-stenosis). מחקרים בשנים האחרונות כורכים את קולטני PAR גם בתהליכי התמיינות ושגשוג של תאי עצם.


 


מנגנון הפעולה של vorapaxar:        


כאמור תכשיר חדש זה הוא אנטגוניסט של הקולטן PAR-1, ובכך הוא יעיל בפעילות נוגדת-טסיות דם, ומונע צימות (aggregation) של טסיות-דם, במנגנון השונה מזו של אספירין. בניגוד לתרופות אחרות, vorapaxar אינו משפיע על זמן הדימום.  


 


אינדיקציות נגד:


מטופלים עם היסטוריה של שבץ-מוחי, TIA, או שטף-דם תוך-מוחי אינם אמורים להיות מטופלים עם vorapaxar. לתכשיר זה יש תקופת מחצית-חיים ארוכה, המהווה בעיה שכן בנקודת זמן זו אין כל טיפול שעשוי לנטרל את הפעילות נוגדת טסיות של vorapaxar, ולכן אין להשתמש בתכשיר זה במטופלים עם התרחישים המצוינים לעיל.


 


אינטראקציה עם תרופות אחרות:


התרופה vorapaxar מורחקת מהגוף בעיקר על מטבוליזם שלה על ידי אנזימי CYP3A השייכים למכלול של הציטוכרום P-450. לכן אין לצרוך vorapaxar במקביל לנטילה של תרופות המעכבות באופן נמרץ את האנזים CYP3A4 (כגון ketoconazole, itraconazole, indinavir, posaconazole, clarithromycin, ,nefazodone ,ritonavir ,saquinavir ,nelfinavir boceprevir telaprevir, ,telithromycin ו-conivaptan).


יחד עם זאת יש להימנע גם משימוש מקביל בתכשירים המשרים פעילות האנזים CYP3A4, כגון phenytoin, rifampin, carbamazepine ו-St. John’s Wort.


 


התאמות מינונים:


אין צורך לבצע התאמת מינונים של vorapaxar במטופלים עם תפקוד לקוי של הכליות, וכן אין צורך בהתאמה כזו במטופלים עם הפרעה קלה או מתונה של תפקודי הכבד. לעומת זאת, אם למטופל הפרעה חמורה של תפקודי-כבד, לא מומלץ הטיפול ב-vorapaxar אינו מומלץ, בגלל החשש לדימום.


 


היסטוריה:


בינואר 2011, הופסקו ניסויים קליניים על ידי Merck במטופלים עם רקע של שבץ-מוחי, או באלה עם אי-סדירות קלה של הלב, כתוצאה מעלייה בתופעה של דימום מוחי מתון או חמור שהופיע ב-4.2% ממשתתפי הניסוי המטופלים עם vorapaxar, בהשוואה לדימום דומה רק ב-2.5% ממטופלי פלצבו.


בניסוי אקראי כפול-סמיות בהשתתפות 12,944 מטופלים שחוו תסמונת כלילית חדה, בו השוו השפעת vorapaxar לזו של פלצבו, לא נמצאה הפחתה משמעותית בתמותה מסיבות קרדיו-וסקולאריות, בהתקפי-לב, בשבץ-מוחי,  באירוע איסכמי חוזר המלווה באשפוז חוזר, או בצנתור חוזר.


יחד עם זאת נמצאה עליה בסיכון לאירועי דימום חמורים כפי שפרסמו Tricoci וחב’ בפברואר 2012 ב-New England Journal of Medicine.


מחקר זה (תחת השם  TRACER) לא מצא אמנם הבדל בנתוני התמותה בטיפולים בvorapaxar או בפלצבו, אך כן נרשמה הפחתה בסיכון למוות קרדיאלי, ועליה בדימום כולל דימומים מוחיים.


לאחר שנתיים, הוחלט להפסיק את הטיפול במסגרת ניסוי זה, לגבי אנשים עם היסטוריה של שבץ-מוחי על רקע שטף-דם.


 


ניסוי אחר תחת השם TRA 2P-TIMI 50, על תכונות vorapaxar נערך בהשתתפות מטופלים שחוו כבר התקף-לב, שבץ מוחי, או שסבלו ממחלת עורקים היקפיים.


ניסוי זה נמשך 3 שנים בהשתתפות 26,499 מטופלים, ונמצא בו שהוספה פומית של 2.5 מיליגרם של vorapaxar לטיפול הסטנדרטי כגון עם אספירין או עם plavix הפועל כאנטגוניסט של ADP, הפחיתה ב-12% את הסיכון המשולב למוות קרדיו-וסקולארי, להתקפי-לב, לשבץ מוחי או לצורך בצנתור חוזר, בהשוואה לטיפול בפלצבו בנוסף לטיפול הסטנדרטי שהוזכר.


השוואת 2 טיפולים אלה הראתה הפחתה באירועים המוזכרים בקבוצת vorapaxar

(11.2%) לעומת אלה בקבוצת הפלצבו (12.4%), והפחתה זו של 12% היא משמעותית סטטיסטית (p<0.001).

התוצאות המבטיחות ביותר עם vorapaxar הושגו במטופלים עם היסטוריה של התקף לב, בהם תכשיר זה הפחית את אירועי מוות וסקולארי, התקף-לב חוזר, או שבץ-מוחי ב-20%.


נמצאה אמנם עליה של קלה בדימומים, אך לא הייתה עליה משמעותית סטטיסטית בדימומים קטלניים, זאת על פי Morrow ואחרים שסיכמו את מחקר TRA 2P-TIMI 50, במאמר מאפריל 2012 ב-New England Journal of Medicine.


 


ראוי לציין שבהצבעה בינואר 2014 על אישור vorapaxar בוועדת הייעוץ של ה-FDA, היחיד שהביע נגד אישור התרופה, היה Mori Krantz, הקרדיולוג הידוע מבית הספר לרפואה בדנוור, קולוראדו.


מעניין לעבור על כמה מנימוקיו והסתייגויותיו בפורומים שונים. Krantz מבקש להזכיר שתכשיר זה מראה יתרונותיו לא כתכשיר בודד, אלא כחלק מטיפול משולב של 3 תרופות נוגדות טסיות, למניעה שניונית של אוטם שרירי לב או של מחלת עורקים היקפית.


תכשיר זה טומן בחובו גם סכנה משמעותית של גרימת דמם, כולל דימום תוך-מוחי.


 


על פי Krantz, קיימת אסימטריה בגישה הקונבנציונאלית של רופאים בניתוח של “יתרונות או סיכון” של טיפולים בתכשירים נוגדי-טסיות.


היתרון נשקל בעיקר ביחס למניעה של התקף-לב, מתוך הנחה שנזק לשריר הלב הוא נזק בלתי הפיך.


לעומת זאת, דימום נתפס כתרחיש הפיך, והנזק של דימום נחשב כחמור פחות.


כמעט 80% מהתקפי הלב בניסוי TRA 2P-TIMI 50 התרחשו באופן ספונטאני, דהינו המטופל חש כאבים בחזה ונזקק לאשפוז מה שנחשב כאירוע במסגרת סיכום התרחישים בניסוי זה.


אירועי דימום משמעותיים גם כן חייבו אשפוז. מדידת טרופונין בחדרי מיון יכולה לקבוע ברגישות יוצאת דופן של 1 ננוגרם נזק לשריר הלב.


יש רק ראיות גבוליות הכורכות עליה ברמת טרופונין לאירוע קרוב או צפוי של אי-ספיקת לב, וקשר מנגנוני בין עליה ברמת טרופונין לאי-ספיקת לב או לאירוע קטלני של הפרעת קצב, לא הודגם עדיין בטווח הזמן הקצר יחסית של ניסויים קליניים.


בניסוי TRA 2P-TIMI 50, אירועי אוטם שריר הלב, לא קוטלגו על ידי חומרתם (קטלני כנגד בלתי-קטלני), או על ידי התוצאות הקליניות שלהם (כשל לבבי, הפרעת קצב או מוות קרדיאלי פתאומי). הראיות הקושרות תופעות לוואי לא-רצויות עם דימומים הנגרמים מתרפיה נוגדת-טסיות גם כן מעורבות.


 


חלק מהמחקרים כמו זה של Kennedy וחב’ ב-JAMA  משנת 2013, מצביעים על דימומים כקשורים באופן בלתי-תלוי עם תמותה גדולה יותר, וכן עם התקפי-לב חוזרים. יחד עם זאת, מחקרים אחרים לא הצליחו להדגים באופן עקבי הפחתה בתמותה על ידי טיפול בתכשירי מונעי דימום (Jolly וחב’ משנת 2011 ב-Lancet במסגרת ניסוי RIVAL).


לכן סבור Krantz שממצאי ניסוי TRA 2P-TIMI 50, המצביעים על ירידה מוחלטת של 1.2% בעיקר בהתקפי-לב, אך גם על עליה מוחלטת של 1.6% בדימומים מתונים או חמורים, כמו גם אי ההפחתה בשבץ המוחי, במוות קרדיו-וסקולארי או במוות מסיבה כלשהי, מאפילה באופן משמעותי על “היתרונות” שמקנה תוספת vorapaxar לטיפולים הסטנדרטיים.


 


במדינה כארה”ב מדי שנה בערך 720,000 בני-אדם עוברים אירוע של אוטם שריר לב (מתוכם 515,000 מקרים חדשים, ועוד 205,000 מקרים חוזרים), ו-8.5 מיליון אמריקנים סובלים ממחלת עורקים היקפיים.


במחקר של Go וחב’ משנת 2014 ב-Circulation בו מופיעים נתונים אפידמיולוגיים חמורים אלה, מודגש שלמרות השימוש המשולב המקובל עם אספירין ו-Plavix, עדיין כל המטופלים הרבים הללו סובלים מסיכון שארי של תרחישים פקקתיים חוזרים.


האם vorapaxar יסייע אף במעט לשיפור נתונים אלה? לתשובה לשאלה זו נצטרך להמתין ודאי שנים אחדות ולעקוב אחרי ביצועי התכשיר האמור.  


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע 


 

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים