חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תכשיר מבטיח נוסף לחולי סוכרת: Insulin degludec, שהשפעתו בתוקף 40 שעות, ומוגדר Ultra-longacting Insulin

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


מאז תחילת שנות ה-20 והניסויים הקולוסאליים של Banting ו- Best מטורונטו בכלבים בהם הושרתה סוכרת, והתגלית של אינסולין כהורמון של בלוטת הלבלב שחסר שלו גורם למחלה, חלפו כבר כ-90 שנה, ועדיין הטיפול בהורמון זה כרוך במגבלות ידועות.


הניסיונות להשיג בהזרקה תת-עורית של אינסולין ערכי נורמה של סוכר בדם, ממשיכים לעורר שאלות חשובות, כולל אלה הקשורות לבחירת תכשיר מתאים וצורת הזרקה אופטימאלית, כיצד למנוע מצבים של היפוגליקמיה בהזרקות אינסולין, כיצד למנוע עלייה מוגזמת במשקל, וכיצד להימנע מתופעות לא רצויות אחרות של עודף אינסולין.


מתברר שסוכרת type 2 היא ברוב המקרים מפגע בעל אופי מתקדם בו המוגלובין A1C ממשיך לעלות במרוצת השנים, עם הדעיכה בתפקוד תאי בתא בלבלב המפרישים אינסולין.


לא קל להשיג ערכי סוכר בתחום הרצוי, למרות שבמרוצת השנים הוכנסו מינונים עולים של תרופות אנטי-סוכרתיות כמו metformin, סולפוניל-אוריאה וכן thiazolidinediones.


 


בסופו של יום רוב המטופלים הסוכרתיים נזקקים לצרוך אינסולין, כאשר התרופות שהוזכרו הנצרכות באופן פומי אינן מצליחות לשמור על רמת הסוכר הרצויה.


אמנם הוספת אינסולין לארסנל התרופות עשויה לשפר את רמת המוגלובין A1C, אך הדבר לא מסתייע בחלק גדול מהמטופלים עם אינסולין קונבנציונאלי, בהם קיים חשש תמידי של מינון יתר של אינסולין והגעה לתחום היפו-גליקמי מסוכן, או אף עלייה במשקל.


אחד המחקרים החשובים לאחרונה שהתייחסו להתלבטות זו, התפרסם בשנת 2007


ב- New England Journal of Medicine פרי עטם שלHolman  וחב’ מהמרכז הדיאבטי של אוקספורד וכן מאוניברסיטת לסטר, באנגליה. חוקרים אלה עשו שימוש בשני תכשירים של אינסולין: האחד, אנלוג מהיר-תגובה של אינסולין שפותח על ידי החברה הדנית Novo Nordisk, וכינויו אינסולין-אספרט (ושמות המותג שלו הם NovoLog ו-NovoRapid).


הוא נוצר על ידי שחלוף חומצת האמינו פרולין בעמדה 28 של שרשרת B של אינסולין בחומצה אספרטית. שינוי יחיד זה של הכנסת אספרטאט מסייע לאנלוג זה להיספג במהירות אל הדם באופן שפעילותו מתחילה תוך דקות אחדות, מה שמאפשר ליטול אינסולין-אספרט ולהתחיל ללא שהות בארוחה. לכן ההתייחסות בדרך כלל לתכשיר זה של אינסולין היא כאל אינסולין פּרנדיאלי (שנוטלים לפני הארוחה).   


 


תכשיר האינסולין האחר שנבחן על ידי Holman במחקר האמור, הוא אנלוג ארוך-טווח של אינסולין שפותח על ידי אותה חברת דנית וכינויוdetemir , (שם מותג Levemir).


כאן קשרו לחומצת האמינו ליזין בעמדה 29 את החומצה השומנית myristic acid, כדי לגרום לאינסולין זה להתקשר לחלבון הדם העיקרי אלבומין. פעולתו ארוכת הטווח של אנלוג זה נובעת משחרורו האיטי מהקשר שלו לאלבומין. תכשיר זה המכונהbasal insulin   נלקח בערב לפני השינה.  


 


באופן אידיאלי, אינסולין ארוך-טווח אמור להיספג באיטיות, להיות זמין לאורך זמן ולהיות בעל דרגת יציבות גבוהה (שנמדדת על פי ערכי תקופת מחצית-החיים של התרופה), כל זאת כדי לאפשר להסתפק בהזרקה אחת ליום.


בשנת 2001 החלה חברת Aventis לשווק תחת שם המותג Lantus את האנלוג glargine של אינסולין אנושי כאינסולין ארוך-טווח. הוא מיוצר בטכנולוגייה של DNA ריקומביננטי, תוך שימוש כפונדקאי בגזע של החיידק E.Coli והוא שונה מהאינסולין האנושי על ידי שחלוף של החומצה האמינית גליצין במקום אספרגין בעמדה מס` 21 ברצף חומצות האמינו של ההורמון. כמו כן, הוסיפו שני שיירים של חומצת האמינו ארגינין לקצה הקרבוקסילי של שרשרת B של אינסולין ריקומביננטי זה.



תוספת זו משנה את הנקודה האיזואלקטרית של ההורמון מ- 5.4 ל- 6.7, כלומר המולקולה הופכת ליותר מסיסה בנוזל החומצי שבאמפולה המיועדת להזרקה, אך היא פחות מסיסה בתנאי החומציות הניטראליים בנקודת ההזרקה. כך נוצרים משקעים זעירים של החומר המוזרק, ו-
glargine משתחרר לאיטו למשך תקופה של 24 שעות לספק רמה קבועה של אינסולין ללא שינויים תזזיתיים ברמתו.


חסרונו של glargine שלא ניתן לערבב אותו עם האינסולין המהיר, שכן הוא צריך סביבה חומצית להיות במצב נוזלי, ולא להתגבש באופן שימנע הזרקתו.


 


הגישה המקובלת כיום של טיפול בחולי סוכרת type 1 על ידי טיפול משולב של אינסולין ארוך טווח ואינסולין מהיר תגובה לפני הארוחות, אך האם שיטה זו טובה גם למטופלי סוכרת type 2?


בחודש אפריל 2012 מתפרסמים גב אל גב שני מחקרים ב-British Medical Journal? מדובר במחקרים רב-מוסדיים רב לאומיים שתארו ממצאי phase 3 של תכשיר חדש שאף הוא מיוצר על ידי החברה הפרמצבטית הדנית Novo Nordisk.


מדובר בתכשיר insulin degludec שמוגדר כ-ultra-longacting basal insulin, שנבחן בשני מחקרים אלה לגבי יעילותו הן חולי סוכרת type 1 והן בחולי סוכרת type 2.


בשני מחקרים אחרונים אלה נבחנה יעילותו של insulin degludec בהשוואה ל-insulin glargine בחולי סוכרת type 1, או בחולי סוכרת type 2, והם ריכזו מאמץ בינלאומי מרשים ביותר: המחקר על חולי type 1 נערך ב-79 מרכזים רפואיים ב-6 מדינות (ארה”ב, אנגליה, סקוטלנד, צרפת, דרום אפריקה ו-דנמרק, בו השתתפו 629 סוכרתיים מעל גיל 18 שנה, כאשר 472 מתוכם טופלו ב-degludec ו-157 מתוכם

ב-glargine. לאחר שנת טיפול אחת, אחוז דומה של מטופלים בשני התכשירים ארוכי הטווח האלה, 40%

ו-43% בהתאמה, הגיעו לרמת המוגלובין המיוחלת של פחות מ-7%, וכן התקבלו תוצאות דומות בין שני סוגי הטיפולים לגבי מספר האירועים של היפוגליקמיה (רמת גלוקוז בדם מתחת ל-55.0 מיליגרם לדציליטר) במהלך שנת המעקב: 42 מקרים עם degludec לעומת 40 מקרים עם glargine. דווקא בתחום של אירועי היפוגליקמיה בשינה (nocturnal hypoglycemia) שעלולים להיות אף מסוכנים יותר, נרשם יתרון לטיפול ב-degludec עם 25% פחות אפיזודות כאלה בהשוואה לטיפול ב-glargine. בסך הכול היה יתרון קל ל-degludec  על glergine גם בתחום של תופעות לוואי רציניות, עם 11.5% פחות תופעות לא רצויות כאלה.   

 


במחקר השני שנמשך אף הוא 52 שבועות, השתתפו 123 מרכזים רפואיים ב-12 מדינות (בולגריה, גרמניה, הונג-קונג, אירלנד, איטליה, רומניה, רוסיה, סלובקיה, דרום אפריקה, ספרד, טורקיה וארה”ב), בהם גויסו 1,026 חולי סוכרת type 2 בני 18 שנה ומעלה, למחקר השוואתי בו 744 משתתפים טופלו ב-degludec בעוד 251 איש טופלו ב-glargine. הגיל הממוצע של משתתפי מחקר זה היה 59 שנה, כאשר משך המחלה הממוצע מאז אבחונם היה 13.5 שנה, רמת הגלוקוז הממוצעת בדם בצום של משתתפי המחקר הייתה 164 מיליגרם לדציליטר, ורמת המוגלובין A1C הממוצעת שלהם הייתה 8.3%.


 


לאחר שנה של טיפול, רמת המוגלוביןA1C  פחתה בממוצע ב-1.1% בקבוצת מטופלי degludec לעומת ירידה של 1.2% בקבוצת המטופלים עם glargine, כאשר הבדל זה אינו משמעותי סטטיסטית.


מבחינת מספר האפיזודות של היפוגליקמיה מתחת ל-55 מיליגרם לדציליטר, נמצא יתרון קל לטיפול

ב-degludec עם ממוצע של 11.1 אפיזודות כאלה במהלך שנת הטיפול, לעומת 13.6 אפיזודות של היפוגליקמיה בקרב מטופלי glargine. לא נרשם הבדל בין 2 הטיפולים מבחינת תופעות לוואי חמורות. 

כלומר מסקנת שני מחקרים צמודים ומתואמים אלה היא שהטיפול ב-degludec  אינו נחות לזה של glargine , וזהו ממצא משמעותי שכן הוא מחזק את האפשרות שאם וכאשר יקבל כצפוי את אישור ה-FDA הצפוי במהלך שנת 2013, ניתן יהיה לעבור לטיפול בתכשיר שהוא ארוך טווח ביותר (ultra longacting) ויכול להשפיע למשך 40 שעות (degludec), בהשוואה להשפעה של 18 עד 26 שעות שנתן הטיפול ב-glargine או ב-detemir.

צורת הטיפול של כל התכשירים ארוכי הטווח דומה, והיא כידוע הזרקה תת-עורית, אלא שהטיפול ב-degludec  מאפשר להסתפק ב-3 הזרקות כאלה בשבוע, בגלל משך השפעתו הארוך יותר.

 


התכשיר degludec כמעט זהה לאינסולין האדם אך נבדל ממנו בשני פרטים: א. חסרה בו חומצת האמינו שבקצה שרשרת B של אינסולין; ב. בשייר ליזין בעמדה 29 בשרשרת B יצרו על ידי הוספת חומצת האמינו גלוטאמיל קשר לחומצה השומנית- hexadecandioic acid. כך נוצרות שרשראות רב-הקסאמריות של אינסולין, מה שמאט ומווסת טוב יותר את השחרור של מונומרים של אינסולין, וכך נותר התכשיר בדם זמן ארוך יותר קשור לאלבומין. בכך יש יתרון נוסף ל-degludec בהפחתה של שינויים ברמות הסוכר בדם, וממילא מפחית החשש למצבי היפו-גליקמיה לא רצויים. 


 


אחת ההשפעות המוכרות של טיפול באינסולין היא העלייה במשקל הגוף, שהיא כתוצאה משילוב של השפעות אנבוליות של אינסולין על חילוף החומרים של חלבונים ושומנים, והפחתת הצריכה הקלורית כתוצאה מהפרשה מופחת של סוכר לשתן, וכן כתוצאה מהשפעות על דרגת השובע או בגלל נטיית המטופלים להרבות באכילה כדי להימנע ממצבי היפוגליקמיה. בתחום זה לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין degludec ל-glargine בשני הניסויים המתוארים למעלה.


 


אכן, סוכרת על שתי צורותיה היא מחלה שפרט לשמה, אין בה כל מתיקות.


זו מחלה קשה שטורדת אותנו לעתים מהילדות והיא טבועה בלוקים בה בחוזקה, באופן שאין אפשרות “להיפטר ממנה”. השפעותיה של סוכרת על מערכות גוף רבות ומשמעותיות, ולפיכך אין תמה בעובדה שכל כך הרבה מאמץ מחקרי בסיסי, ומאמץ יישומי של התעשיות הפרמצבטיות פועלים ללא לאות לשפר כל העת את התכשירים לטיפול במחלה זו.


החל מאינסולין בשנות ה-20 ועד לכתיבת דברים אלה, יצאו אל המדפים 58 תכשירים ותרופות שונות ב-12 קטגוריות שונות! התכשיר insulin degludec ללא ספק יקבל בשנה הקרובה את אישור ה-FDA, והוא יהווה שיפור טיפולי מסוים למה שמקובל היום. אך אם יורשה לנו להתנבא, “גיזת הזהב” בתחום זה שעדיין לא נמצאה, תימצא במהלך הדור הקרוב!


 


 בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים