פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
אלדוסטרון הוא הורמון הגורם לכליות לשמור נתרן ומים בגוף. כך עולה נפח הנוזלים בגוף, ועקב כך גם לחץ הדם.
תרופות רבות להורדת לחץ דם פועלות על ידי חסימת קולטני אלדוסטרון. זהו הורמון סטרואידי הנוצר מכולסטרול על ידי קליפת בלוטת יותרת הכליה (הקורטקס). הוא גורם לשמירת נתרן והפרשת אשלגן החוצה.
לפיכך, אלדוסטרון משמש כבר זמן רב כיעד פרמקולוגי לטיפול ביתר לחץ-דם.
בימים אלה אנו מתבשרים על תכשיר תרופתי חדש בשם baxtrostat המעכב את האנזים היוצר אלדוסטרון הידוע כ-aldosterone synthase במטופלים עם יתר לחץ-דם עיקש ועמיד לטיפולים.
הבה נתחיל במספר אמיתות הקשורות ליתר לחץ-דם.
ההגדרה של לחץ-דם אידיאלי או "נורמלי" מתבססת על נתונים אפידמיולוגיים של אוכלוסיות גדולות ובריאות, הקובעת שלחץ-דם של 120/80 מ"מ כספית במבוגרים או נמוך מזה, נחשב תקין (Tsao וחב' ב-Circulation משנת 2022).
יתר לחץ-דם מוגדר כלחץ-דם של 130/80 מ"מ כספית, או גבוה מזה.
הגדרה אחרונה זו שוב מבוססת על מחקרים אפידמיולוגיים על הקשר בין יתר לחץ-דם לבין אירועים קרדיו-וסקולריים משמעותיים. על פי המרכז לבקרה ומניעת מחלות (CDC), בארה"ב חיים 116 מיליון אמריקאים עם יתר לחץ-דם, המהווים 47% מכלל האמריקאים המבוגרים, ממש נתון מפתיע!
השכיחות של יתר לחץ-דם גבוהה יותר בגברים מאשר בנשים, גבוה יותר בין מבוגרים שחורים לא-היספנים מאשר בין לבנים לא-היספנים או מבוגרים ממוצא אסייתי, וכן בין מבוגרים במדינות הדרום מזרחיות בארה"ב מאשר בין מבוגרים בחלקי המדינה האחרים.
יתר לחץ-דם כרוך בסיכון מוגבר לשבץ-מוחי, למחלת לב כלילית, לאי-ספיקת לב, לפרפור פרוזדורים, למחלת כליות כרונית ולמוות.
מאז שנת 2011 ועד 2022 שיעור מקרי המוות המיוחסים ליתר לחץ-דם עלה ב-34.2%, ובשנת 2020 לדוגמה, יתר לחץ-דם היה הגורם העיקרי או גורם התורם ליותר מ-670,000 מקרי מוות, או 20% מכלל הפטירות בארה"ב בשנה זו.
יתרה מכך, למרות שיתר לחץ-דם הוא גורם סיכון הניתן לשליטה ולשינוי, רק 24% מהאמריקאים מבוגרים התייחסו או טיפלו בצורה ראויה על מנת להוריד את לחץ הדם לרמה שמתחת ל-130/80 מ"מ כספית, כגון על ידי שינויים של אורח חיים או על ידי טיפול תרופתי. מספרים אלה מצביעים על צורך מהותי של התנהלות יעילה עם יתר לחץ הדם.
כיצד מוגדר יתר לחץ-דם העמיד לטיפול? בגלל מספר סיבות, לחץ-דם במטופל עם יתר לחץ-דם אינו יכול להיות מופחת לרמות היעד האידיאליות, למרות הטיפול בתרופות האמורות להפחית אותו.
סיבות אלו כוללות חוסר היצמדות והקפדה על נטילת התרופות הללו באופן רציף, יתר לחץ-דם הבא לביטוי רק בעת מדידת לחץ הדם בביקור אצל הרופא אך לא בנסיבות אחרות, טעויות או חוסר מהימנות במדידת לחץ הדם, או צריכת תרופות לטיפול במפגעי גוף אחרים, המעלות את לחץ הדם.
יתר לחץ-דם, מוגדר אם כך כרמת לחץ-דם מוגברת במטופל הנוטל באופן שגרתי 3 או יותר תרופות שונות מדי יום, כולל תרופה משתנת (diuretic) להפחית את לחץ הדם, כאשר במטופל זה נשלל אי האבחון של לחץ הדם המוגבר כתוצאה מנטילת תרופות לא עקבית, טעויות במדידת לחץ הדם וכך הלאה.
מה גורם ליתר לחץ-דם עמיד לטיפול?
מצב זה ניתן לייחס לכמות נוזלים גדולה מדי בגוף, מה שנהוג להגדיר כ-fluid over load או כ-hyper volemia, בו כמות המים בכלי הדם גדולה מהרצוי מה שמעלה את לחץ הדם.
סיבות נוספות לתרחיש זה הן מצב של הפרעת נשימה חסימתית בשינה לא מטופלת, ומחלת כלי דם כלייתיים.
יתר לחץ-דם עמיד לתרופות עלול להתרחש גם במטופלים עם חוסר-רגולציה הורמונלית הכרוכה בהיפר-פארא-תירואידיזם, במחלת תירואיד, או במצבים נדירים כגון פאוכרומוציטומה, פארא-גנגליומה, או reninoma.
סיבה נוספת היא מצב של אלדוסטרוניזם ראשוני בלתי מאובחן הידוע כתסמונת Cohn, בה יש ייצור מוגבר של אלדוסטרון כתוצאה מאדנומה שפירה ביותרת הכליה בגודל הקטן מ-3 ס"מ המהווה 50-60% מהמקרים, היפרפלזיה דו צדדית של יותרת הכליה המהווה כ40-50% מהמקרים, פעילות נמוכה של אנזים הרנין בפלסמת הדם, ורמה נמוכה של אשלגן בדם. מצב אחר שעלול להגביר לחץ-דם עמיד לטיפול, הוא hypercorticolism (הידוע כתסמונת Cushing).
האם אצירת נתרן היא גורם עיקרי במצבי יתר לחץ-דם עמיד לטיפול?
התשובה לכך חיובית.
במטופלים רבים עם יתר לחץ-דם עמיד לטיפול, יש רגישות לנתרן, מצב בו צריכה מרובה של נתרן במזון גורמת ללחץ-דם מוגבר דרך אצירת מים ונתרן.
תהליך זה מתרחש כתוצאה משפעול של מערכת העצבים הסימפתטית הפוגעת בדיכוי של מערכת רנין-אלדוסטרון-אנגיוטנסין, מה שגורם לעליה ברמות אלדוסטרון. הורמון אחרון זה מגביר ספיגת מחדש של נתרן בכליות, וכתוצאה מכך לרה-ספיגה פסיבית של מים דרך האבובונים הדיסטלים של הנפרון, ובכך לתרום ליתר לחץ-דם.
למרות שצריכה מופחתת של נתרן במזון עשויה להוריד את לחץ הדם, היא לרוב לא מספקת להשיג לחץ-דם תקין.
האם טיפול תרופתי עשוי להיות מיועד כנגד יתר לחץ-דם עמיד ולתקן זאת?
התשובה לכך למרבה המזל חיובית. הניסוי תחת הכותרת PATHWAY-2 (או Hypertension with Algorithm-based (Thrapy-2 הראה יעילות הטיפול עם spironolactone.
ספירונולקטון היא תרופה משתנת ומשמרת אשלגן.
היא נוגדת את הפעילות של ההורמון אלדוסטרון, על ידי הגברת הפרשה מתונה של שתן, הפחתת הפרשה של אשלגן בשתן, הפחתת בצקות של הצטברות נוזלים בגוף ובכך מסייעת לאיזון לחץ הדם.
ממצאים אלה תומכים במושג שצריכת נתרן גבוהה במזון, ורמות מוגברות של אלדוסטרון מסייעות להופעת יתר לחץ-דם עמיד לטיפול.
נתעכב מעט על מנגנון הפעולה המעניין של ספירולקטון. תכשיר זה מתחרה עם אלדוסטרון על הקישור לקולטנים המינרלו-קורטיקואידיים (הידועים גם כקולטני אלדוסטרון) המבוטאים על תאי האבובית המפותלת הרחיקנית (distal convoluted tubule cells) בכליות.
הקישור של ספירונולקטון לקולטניו מעכב את פעילות אלדוסטרון, ומוביל להפרשת מם ונתרן ולאצירת אשלגן.
ספירונולקטון נחשב כמשתן חלש והוא בדרך כלל נלקח עם תרופה נוספתה מכוונת כנגד האבוביות הקריבניות (proximal) כדי להגביר את הפרשת השתן.
במטופלים אחדים הטיפול בספירונולקטון עלול לגרום מצב של היפר-קלמיה.
בנוסף, ספירונולקטון אינו בררני והוא מסוגל להיקשר לקולטנים של אנדרוגן ולפרוגסטרון ולגרום לתופעות לוואי כגון היפרפלזיה של רקמת השד בגברים (gynecomastia).
טיפול ביתר לחץ-דם עמיד והסינתזה של אלדוסטרון:
הטיפול ראוי במצבי לחץ-דם הגבוהים מ-130/80 מ"מ כספית במטופלים המקבלים לפחות 3 תרופות הכוללות לפחות משתן אחד.
הסינתזה של אלדוסטרון מווסתת על ידי renin ועל ידי אנגיוטנסין.
בתגובה לגירויים, התאים המגורגרים המפרישים renin הידועים כ- juxtaglomerular cellsנכנסים לפעולה ומפרישים renin המבקע אנגיוטנסינוגן לשני מקטעים, שאחד מהם הוא angiotensin Iהמוסב בהמשך ל-angiotensin II בעיקר בריאות על ידי האנזים ACE או angiotensin converting enzyme.
תוצר הסבה זו, angiotensin II, הוא מכווץ פוטנטי של כלי-דם, ומגרה תאים ב-zona glomerulosa של האדרנל לסנתז ולהפריש אלדוסטרון.
ההורמון corticotropin המופרש מבלוטת יותרת המוח (היפופיזה), גם כן מעודד יצירת אלדוסטרון באדרנל, אם כי בדרגה נמוכה יותר מאשר angiotensin II. התכשיר החדש, baxdrostat, חוסם את aldosterone synthase (הידוע גם כ-CYP11B2), ובכך הוא מעכב את הסינתזה של אלדוסטרון.
תרופות אחרות המשמשות לחסום את פעילות אלדוסטרון (כגון ספירונולקטון, eplerenone ואנטגוניסטים לא-סטרואידליים של הקולטנים המינרלו-קורטיקואידים, מעכבים את השפעול של הקולטן המינרלו-קורטקואידי על ידי אלדוסטרון (Acelajado וחב' ב-Circulation Research משנת 2019).
כיצד משפיע baxdrostat על רמות אלדוסטרון?
תכשיר זה הוא בעל משקל מולקולרי קטן מפחית רמות אלדוסטרון על ידי עיכוב הסינתזה שלו.
הוא עושה זאת על ידי עיכוב האנזים CYP11B2 המקטלז את השלבים הסופיים של סינתזת אלדוסטרון מכולסטרול. יתרה מכך, baxdrostat מאוד בררני בפעולתו על CYP11B2, וספציפיות זו חשובה שכן האנזים CYP11B2 הוא בעל דמיון של 93% עם CYP11B1 שהוא האנזים האחרון בשלבי היצירה של קורטיזול.
הדמיון הגדול בין שני אנזימים אלה אחראי לדיכוי של סינתזת קורטיזול על ידי מעכבי aldosterone synthase קודמים, מה שהפך אותם לבלתי ראויים בתור תכשירים נוגדי יתר לחץ-דם. לעומת זאת נמצא ש-baxdrostat, בנוסף להפחתו רמות אלדוסטרון ויתר לחץ-דם, אינו משפיע על רמות קורטיזול בדם (Freeman וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2023).
מהו השלב הבא?
בין התכשירים החדשים המכוונים כנגד מערכת רנין-אלדוסטרון-אנגיוטנסין, לטיפול ביתר לחץ-דם עמיד לטיפולים, מוצאים אנטגוניסטים לא סטרואידליים של הקולטן המינרלו-קורטיקואידי. התכשירים האחרונים כגון finerenone ו-esaxerenone הם בעלי תקופת מחצית חיים ארוכה יותר מאשר זו של ספירונולקטון, ואין להם תופעות לוואי הורמונליות (Salvador ו-Bakris ב-Hypertension Research משנת 2022).
העיכוב של סינתזת אלדוסטרון על ידי baxdrostat עשוי להרחיב את האפשרויות של טיפולים בתרחיש המדובר.
היתרונות של עיכוב אלדוסטרון הם מעבר לטיפול ביתר לחץ-דם עמיד, כיוון שרמות מוגברות של אלדוסטרון כרוכים גם בפתולוגיה של יתר לחץ-דם ריאתי, בהשמנת יתר ובעמידות לאינסולין כמו גם בתסמונת מטבולית.
הנה כי כן, המאמץ המחקרי למציאת תרופות לטיפול בצורות השונות של יתר לחץ הדם, אינו נח לרגע.
יתר לחץ דם שזכה לכינוי "הרוצח השקט" אינו ראוי להמשיך להכות בנו, ואף להמית אותנו.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
05/03/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
