תכשירים נוגדי קרישה בהתנהלות במטופלים עם פרפור פרוזדורים, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

במצב תקין פועמים ארבעת מדורי הלב בצורה מסונכרנת ומבוקרת ומזרימים דם מהלב אל הריאות שמספקות חמצן, בחזרה ללב וממנו לרחבי הגוף.

 קצב הלב מבוקר על-ידי אזורים ייחודיים בלב הפועלים כקוצבי הלב הידועים כקשר סינוס-פרוזדור וקשר פרוזדור-חדר.

קוצבים אלה מווסתים את ההעברה של אותות חשמליים דרך שריר הלב ודואגים שהתכווצויות השריר יהיו סדירות ומסונכרנות. בפרפור פרוזדורים עשויים מספר גורמים להפריע להעברה הנאותה של האותות האלה, וכתוצאה מכך מתקבלות  פעימות לב מהירות ובלתי סדירות שמופיעות במהלך פרפור פרוזדורים.

פרפור פרוזדורים הוא אחד התרחישים השכיחים של הפרעת קצב הלב במבוגרים, ונראה אף ששכיחותו הולכת וגדלה.

פרפור פרוזדורים הוא תרחיש שכיח בו פרוזדורי הלב מתחילים לפעום במהירות ובצורה בלתי מבוקרת. פעימות מהירות ובלתי סדירות אלה של הפרוזדורים משפיעות על זרימת הדם בלב, ויוצרות דופק לא סדיר ולעתים אף תחושה של דפיקות בחזה.

אירוע של פרפור פרוזדורים יכול לגרום לפעימות לב לא סדירות או מואצות, לדופק לא סדיר, קוצר נשימה, חולשה, עייפות, סחרחורת, התעלפויות וכאב בחזה. אחד מכול 5 התקפי לב נגרם כתוצאה מפרפורפרוזדורים.

גורמים אחדים עלולים ליצור פרפור פרוזדורים:

שתיית אלכוהול מופרזת, מאמץ גופני, תרופות להמרצת הלב, ניתוחי לב, מפגעי  לב כגון מחלת לב כלילית, אי ספיקת לב, מחלות מסתמיות והתקפי לב, דלקת קרום הלב, יתר פעילות של בלוטת התריס ומחלות ריאה.

פרפור פרוזדורים יכול להתחלק ל-3 סוגים:

א. פרפור פרוזדורים התקפי  (Paroxysmal)המאופיין באירועים קצרים ומקוטעים, כאשר ברוב המקרים יש חזרה של פעימות הלב לקצב התקין תוך זמן קצר של מספר שניות עד מספר שעות. תדירות הופעת אירועים כאלה משתנה בצורהניכרת.

ב. פרפור פרוזדורים מתמשך persistent)), בו אין חזרה ספונטאנית של פעימות הלב לקצב תקין והוא נמשך זמן ממושך, מה שמחייב היפוך חשמלי להפסקת הפרפור.

ג. פרפור פרוזדורים קבוע או כרוני, בו היפוך חשמלי אינו יעיל ואז נזקקים לטיפולים אחרים כמו אבלציה או טיפול תרופתי להפסקתו.

אנשים עם פרפור פרוזדורים הם בעלי סיכון מוגבר באופן משמעותי ללקות בשבץ מוחי, כאשר תסחיפים פקקתיים הם מקור עיקרי לתחלואה הקשה ואף תמותה.

אירועים מוחיים הנגרמים על ידי פרפור פרוזדורים משפיעים על חלק נרחב מהמוח ולכן הם קטלניים יותר, או כאלה שעלולים להותיר את הלוקה בהם בעל נכות ומגבלות קשות. השימוש ארוך הטווח בתכשירים פומיים נוגדי קרישה, מפחית באלה עם פרפור פרוזדורים את הסיכון לשבץ או לתסחיפים סיסטמיים, אך השימוש בתכשירים אלה יכול להיות מאתגר שהרי יש בהם סיכון להופעת דימומים, כפי שסיכמו Fang וחב' בשנת 2012 בכתב העת Stroke. לכן כה קריטית הבחירה בנוגד הקרישה המתאים, ובמינון שלו.

נתונים אפידמיולוגיים:

השכיחות של פרפור פרוזדורים בארה"ב עלתה בערך פי-2.5 במרוצת המחצית הראשונה של המאה ה-20, אך אין ספק שיש הטיה מסוימת בנתון חמור זה, שכן יש הסתברות גבוהה שחלק מהעלייה המשמעותית הזו יש לייחס יותר לשיפור באמצעי האבחון של פרפור פרוזדורים בקרדיולוגיה המודרנית.

ידוע היום שהפרעת קצב זו משתנה על בסיס אתני. בסקירה נרחבת ועדכנית משנת 2014 בכתב העת Circulation, הראו Chugh וחב' שהתמותה המיוחסת לפרפור פרוזדורים

ב-20 השנים האחרונות עומדת על 1.6 מקרים לכל 100,000 באוכלוסיה הכללית, אך כמובן מספר גדול בהרבה של מקרי תמותה בקרב אלה עם פרפור פרוזדורים, המשקפת עליה של פי-2.0 במהלך 20 שנים אלו.

למעשה זוהי הבעיה הנפוצה ביותר מכל בעיות הכרוכות בהפרעות בקצב הלב. מעריכים, שפרפור פרוזדורים קיים אצל כ-1% מכלל האוכלוסייה בישראל, כלומר כ-75,000 אנשים. הסכנה לתרחיש זה עולה בצורה משמעותית עם הגיל, ומעריכים שהוא קיים באחד מתוך 10 אנשים מעל גיל 70 שנה.

הקשר בין פרפור פרוזדורים ושבץ מוחי תואר לראשונה כחלק מניתוח הנתונים של ניסוי Framingham שהתייחס למחלות לב.

כבר ב-1978 דיווחו Wolf וחב' ב-Neurology, על עליה פי-5 של אירועי שבץ באלה עם פרפור פרוזדורים ללא מחלות ריאומטיות, ועל עליה פי-17 (!!) באלה עם פרפור פרוזדורים עם מחלת רקע ריאומטית.

מחקרים לאחר מכן ניסו להסביר את הקשר בין פרפור פרוזדורים לשבץ מוחי, ומחקר של Anderson וחב' משנת 2002 ב-Stroke, הסבירו זאת בכך שלרבים מאלה עם פרפור פרוזדורים ישנם גורמי סיכון מסורתיים של מחלת טרשת עורקים צרברו-וסקולארית, וכן סובלים מהיצרות של העורקים הצוואריים (carotid stenosis), מה שמגביל זרימת דם למוח ועלול לתרום לאירוע מוחי.

אך הקשר היותר מובהק של פרפור פרוזדורים לאירוע מוחי הוא בכך שקריש דם העלול להיווצר בעקבות הפרעת הקצב, יוצר חסימה בשקית קטנה בתוך קרום הלב (פריקרדיום) הקשורה לעליה (או הפרוזדור) השמאלית של הלב הידועה כ-left atrial appendage  

(ויש מכנים אותה left auricle).

תפקיד ה-appendage הוא לשמש בתור מפחית-לחץ (decompression chamber) במצבים שהלחץ בעלייה השמאלית גבוה. יצירת קריש דם זה מיוחס למצב של עימָדוֹן דם יחסי או stasis, בו נחלשת זרימת הדם בעלייה המפרפרת.

אגב, התסחיפים הנוצרים אינם נעים רק בכיוון למוח, אלא עלולים לנוע לעבר הכליות ולפגוע בהן.      

תכשירים זמינים לטיפול בפרפור פרוזדורים:

קומאדין (Warfarin):

במשך למעלה מ-50 שנה משמשים תכשירים אנטגוניסטים לפעילות ויטמין K למניעת קרישה במטופלים עם פרפור פרוזדורים. מחקרים אקראיים רבים הוכיחו את עליונות קומאדין על פלצבו, וכן על נוגדי טסיות דם כגון אספירין, למניעת שבץ מוחי.

במחקרים אלה נמצא שקומאדין הפחית את הסיכון לאירוע מוחי במטופלים עם סיכון בינוני לאירוע זה מ-4.3% ל-1.1%, ואילו במטופלים עם סיכון גבוה לאירוע מוחי, הפחית קומאדין סיכון זה מ-12% ל-4%.

מטה-אנליזה עדכנית של Hart  וחב' משנת 2007 ב-Annals of Internal Medicine שבחנה 29 מחקרים אכן הוכיחה שקומאדין הפחית ב-64% את הסיכון לשבץ מוחי בהשוואה לפלצבו, והפחית סיכון זה ב-39% בהשוואה לתכשירים נוגדי טסיות.

השוואה של טיפול בקומאדין עם טיפולים חדישים יותר, כולל השילוב של אספירין עם clopidogrel הידוע יותר כ-Plavix, נעשתה בניסוי הקליני הידוע כ-ACTIVE W שתוצאותיו התפרסמו ב-Lancet  בשנת 2006.

השתמע מניסוי זה שטיפול בקומאדין טוב יותר משמעותית מהטיפול המשולב האמור למניעת שבץ, בלי שהוא העלה משמעותית את תופעות הדימום. לכן, למרות פיתוחם של תכשירים מודרניים ויעילים יותר נוגדי טסיות, עדיין נותר קומאדין כטיפול הסטנדרטי למניעת שבץ באלה עם פרפור פרוזדורים, אפילו בשנים הראשונות של המאה ה-21.

ראוי לציין שניתוח נוסף של ממצאי על הסיכונים בדימום הכרוכים טיפול בקומאדין, העלה שאפילו מטופלים בקומאדין בקהילה, ולא במסגרת ניסויים קליניים מוקפדים ותחת בקרה ומעקב, לא היו בסיכון  מוגבר ביותר מאחוזים בודדים ללקות בדימומים.

מחקר שכלל 11,525 מטופלים המוגדרים כ-out-patients, עם פרפור פרוזדורים לא-מסתמי מטופלים בקומאדין, מצא יתרון משמעותי של טיפול זה שהפחית שבץ מוחי ב-51% בהשוואה לאי-טיפול או לטיפול באספירין.

יתרה מכך, למרות שטיפול בקומאדין היה כרוך בעליה קטנה אך משמעותית של דימום תוך מוחי (0.46 אירועים בהשוואה ל-0.23 אירועים לכל 100 שנות חיים, באי טיפול או בטיפול באספירין), הטיפול בקומאדין היה כרוך בשיעור נמוך יותר ב-31% של תמותה מסיבה כלשהי. 

Dabigatran (שם מותג-Pradaxa):

בשנת 2010 החלה דרכו של מעכב ישיר של תרומבין, בשם dagibatran etexilate, והפך לחלופה הראשונה לתכשירים אנטגוניסטים של ויטמין K, שאושר על ידי ה-FDA למניעת שבץ מוחי או תהליך סיסטמי של תסחיף, במטופלים עם פרפור פרוזדורים על רקע שאינו מסתמי.

ניסוי RE-LY, היה ניסוי פרוספקטיבי "פתוח" אקראי, בו בחנו את ההשפעה של קומאדין לזו של dabigartan (במינון של 150 או 110 מיליגרם פעמיים ביום) במדגם של 18,113 מטופלים עם פרפור פרוזדורים לא-מסתמי.

הממצאים של שבץ מוחי או תסחיף סיסטמי היו דומים בהשוואת הטיפולים בקומאדין לזה של dabigartan במינון של 110 מיליגרם (הורדה של 9% באירועים האמורים), כאשר dabigartan במינון 150 מיליגרם הביא להפחתת האירועים ב-34%.

אירועי דימום חמור נמצאו בשיעור הנמוך ביותר של 2.171% בטיפול ב-dabigartan במינון 110 מיליגרם, ושיעור הדימומים היה 3.36% הן בטיפול בקומאדין והן בטיפול

ב-dabigartan  במינון 150 מיליגרם, לעומת זאת דימום תוך-מוחי נמצא הגבוה ביותר במטופלי קומאדין או dabigartan  במינון 150 מיליגרם: בכל מקרה, סיכון לדימום כתוצאה מקומאדין היה גבוה פי 3.2 עם קומאדין בהשוואה לטיפול ב-dabigartan 110 מיליגרם, והיה גבוה פי-2.5 בטיפול עם קומאדין בהשוואה לטיפול ב-dabigartan במינון 150 מיליגרם.

לעומת זאת, דווקא דימומים במערכת העיכול היו משמעותית גבוהים יותר בטיפולים

Rivaroxaban (שם מותג-Xeralto):

בשנת 2011 הפך rivaroxaban התכשיר הפומי הראשון שהוא מעכב פקטור Xa של רצף הקרישה, לטיפול למניעת שבץ באלה עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע של מחלה מסתמית.

ניסוי ROCKET AF, גייס 14,246 מטופלים לניסוי השוואתי של טיפולים בקומאדין המביא לרמת INR של 2-3, לעומת rivaroxabin במינון של 20 מיליגרם ליום (או 15 מיליגרם לאלה עם תפקוד כלייתי ירוד).

לניסוי גויסו מטופלים דרגה מתונה-עד-גבוהה של סיכון לשבץ מוחי או מה שהוגדר כדירוג CHADS2 של 3.5.

כדאי להקדיש שורות אחדות למדרג CHADS2 שהוא מדרג להערכה קלינית של הסיכוי העתידי ללקות בשבץ מוחי. המונח מהווה ראשי תיבות של חמישה גורמי סיכון של המטופל שעל פיהם נקבע הסיכון שלו לעבור אירוע מוחי: 

C-או  Congestive heart failure, מקנה נקודה אחת של סיכון.

H– או hypertension (יתר לחץ-דם) שנמצא באופן עקבי מעל 140/90 מ"מ כספית (או כאלה המטופלים תרופתית כנגד יתר לחץ-דם), מקנה נקודה אחת.

A– או age מעל גיל 75 שנה, מקנה נקודה אחת.

D-או diabetes mellitus (סוכרת), מקנה נקודה אחת.

S2– או אירוע קודם של שבץ, אירוע מוחי חולף (TIA) או תסחיף פקקתי, מקנה 2 נקודות סיכון.

על פי סכום הנקודות שצובר הטופל במדרג זה מנסים לקבוע את אחוז הסיכון לאירוע שנתי של שבץ:

נראה אם כך שהמגויסים לניסוי עם score  של 3.5 הם בעלי סיכון שנתי של בערך 7% לעבור אירוע מוחי.

הניסוי הראה שבמינונים שנבחרו, rivaroxaban היה אף יעיל יותר מקומאדין במניעת שבץ מוחי או אירוע תסחיף סיסטמי (1.7% אירועים לעומת 2.2% אירועים לכל 100 שנות אדם).

בהשוואה של אירועים לא-מסיביים של דימומים ההשפעה הייתה דומה בין 2 תרופות אלה (14.9 לעומת 14.5 אירועים ל-100 שנות אדם).

לעומת זאת, שיעור המקרים של דימום תוך מוחי היה קטן משמעותית ב-33%

בטיפול ב-rivaroxaban בהשוואה לקומאדין.

באשר לדימומים על מערכת העיכול, דווקא לקומאדין היה יתרון עם שיעור של 2.16% התרחשויות המערכת העיכול לעומת 3.15% עם rivaroxaban. ממצאים אלה הופיעו גם בהשוואת הטיפולים של קומאדין עם rivaroxaban במינון של 15 מיליגרם ליום באלה עם תפקוד כלייתי ירוד.

ביפאן התבצע גם כן ניסוי אקראי של יעילות הטיפול ב-rivaroxaban, והוא נקרא

 J-ROCKET-AF, ותוצאותיו פורסמו על ידי Hori וחב' ב-2012 ב-Circulation Journal. הניסוי התבצע כיוון שמקובל שמטופלים יפאניים דורשים מינונים נמוכים יותר לאותן השפעות פרמאקו-קינטיות בהשוואה למטופלים מערביים.

גויסו 1,280 מטופלים לקבל מדי יום 15 מיליגרם rivaroxaban, או טיפול בקומאדין שיתאים ל-INR  של 2-3 למטופלים מעל גיל 70 שנה, או ל-INR של 1.6-2.6 למטופלים מתחת גיל 70.

גם בניסוי זה נמצא יתרון ל-rivaroxaban  על פני קומאדין עם יחס סיכון של 0.49. יודגש ש-rivaroxaban הוא התכשיר היחיד לטיפול נוגד קרישה פומי חד יומי המיועד למניעת שבץ מוחי במטופלים עם פרפור פרוזדורים.  

נמשיך ונדון במאמר ההמשך בתכשירים למניעת אירוע מוחי האלה עם פרפור פרוזדורים.