תכשירים נוגדי קרישה בהתנהלות במטופלים עם פרפור פרוזדורים, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

:Apixaban

 בשנת 2012 הפך התכשיר apixaban למעכב השני של פקטור הקרישה Xa, שאושר לשימוש על ידי מטופלים עם פרפור פרוזדורים לא-מסתמי. תכשיר זה נמצא בטיחותי ויעיל בשני ניסויים גדולים בשלב  פאזה III: ניסוי AVERROES בו נבחן apixaban בהשוואה לאספירין למניעת שבץ מוחי באלה שטיפולים באנטגוניסטים של ויטמין K לא התאימו להם. ניסוי ARISTOTLE בחן את יעילות apixaban בהפחתת הסיכון לשבץ ואירועים תסחיפיים שונים במטופלים עם פרפור פרוזדורים.

בניסוי AVERROES השתתפו 5,599 מטופלים שלא התאימו לטיפול בקומאדין (כאשר 40% מתוכם כבר התנסו קודם לכן בטיפולי קומאדין), כאשר חלקם הצטוו במבחן כפול-סמיות ליטול אספירין, או ליטול פעמיים ביום 5 מיליגרם של apixaban. \

ניסוי AVERROES הופסק טרם זמנו לאחר שנה, שכן כבר אחרי פרק זמן זה התבררו יתרונות מובהקים של תכשיר זה על פני אספירין: 1.6% של מקרי שבץ לעומת 3.7%. שיעורי מקרים של דימום היו נמוכים כולל אלה של דימומים במערכת העיכול. 

בניסוי ARITOTLE השתתפו 18,201 מטופלים עם פרפור פרוזדורים לא-תסמיני, שצרכו באופן אקראי וסמוי קומאדין במינון המותאם ל-INR בתחום 2-3, או apixabanבמינון של 5 מיליגרם פעמיים ביום.
משתתפים בניסוי עם לפחות שניים מתוך שלושה גורמי-סיכון נבחרים (גיל מעל 80 שנה, משקל גוף מתחת 60 ק"ג, ורמת קראטינין בדם מעל 1.5 מיליגרם לד"ל), טופלו פעמיים ביום במינון apixabanשל 2.5 מיליגרם.
לאחר מעקב שנמשך באופן ממוצע 1.8 שנים, נמצא apixabanיעיל יותר מקומאדין בהפחתת אירועי שבץ ב-21%, כאשר דימומים משמעותיים נמצאו ב-2.13% של המטופלים לעומת 3.09% מהנוטלים קומאדין.
דימומים במערכת העיכול היו דומים בשני הטיפולים. גם נתוני התמותה מסיבה כלשהי היו טובים יותר בטיפול ב-apixaban (3.52% לעומת 3.94% עם קומאדין).

מספר נוגדי קרישה נמצאים כיום בשלבי פיתוח שונים, כאשר המתקדם ביותר הוא edoxaban, תכשיר פומי נוסף הפועל כמעכב של גורם הקרישה Xa.
ניסוי ENGAGE AF-TIMI, הוא ניסוי אקראי כפול סמיות שהשווה 2 טיפולים יומיים עם edoxaban  במינונים של 30 ו-60 מיליגרם, לטיפולים בקומאדין. לניסוי זה גויסו 21,105 מטופלים עם סיכון מתון עד גבוה של פרפור פרוזדורי בלתי-מסתמי, להם לפחות אחד מהנתונים הבאים: משקל גוף מתחת 60 ק"ג, פינוי קראטינין של 30-50 מ"ל לדקה, או שימוש במקביל בתכשירים כ-verapamil, או quinidine או dronedarone.

ממצאי הניסוי היו כדלקמן:    

שיעורי שבץ מוחי או תסחיפים סיסטמיים היו דומים במינון  30 מיליגרם odoxaban לאלה של  קומאדין, ואילו במינון edoxabanשל 60 מיליגרם הייתה ירידה באירועים אלה ב-21% לעומת קומאדין.
יחד עם זאת נמצאה עלייה של 77% במקרים של אירועי שבץ איסכמי בטיפול עם edoxaban לעומת קומאדין. בהשוואה לקומאדין, השיעור שח אירועי דימום משמעותיים היה נמוך יותר ב-53% במינון edoxabanשל 30 מיליגרם, ונמוך יותר
ב-ב-20% במינון edoxabanשל 60 מיליגרם.
 גם התמותה הייתה נמוכה יותר מאשר זו בטיפולי קומאדין: 13% פחות תמותה במינון של 30 מיליגרם, ו-8% פחות תמותה במינון של 60 מיליגרם.

תכשירים נוגדי קרישה חדשים נוספים נמצאים בשלבי פיתוח מוקדמים יותר, כולל מעכבים נוספים של פקטור קרישה Xa  הידועים כ- betrixaban   ו- darexaban, ומעכב ישיר של תרומבין הידוע כ- AZD0837, הדומה לתכשיר Ximelagatran, שיוצר על ידי AstraZeneca אך הוסר מעל המדפים לאחר שאושר במספר מדינות בגלל טענות של רעילות-יתר לכבד.                                             

השוואת הביצועים הפרמקולוגיים בבחירת תכשיר לטיפול בפרפור פרוזדורים:

לקומאדין יש תכונות נוגדות קרישה שהן יחסית לא-ספציפיות,  בהיותו מעכב את יצירת גורמי הקרישה II, VII, IX ו-X, המסונתזים בכבד. פקטורי קרישה אלה עוברים תהליך של קרבוקסילציה באמצעות ויטמין Kשגורם לשפעולם.
קומאדין מעכב את תהליך הקרבוקסילציה, ומונע  פעילות של פקטורים אלו.
קומאדין הוא גורם טראטוגני, ולכן יש איסור חמור לנטילתו בעת הריון. למרות שמנגנון מניעת הקרישה על ידי קומאדין קובע את תכונתו "הלא פופולארית" של משך הזמן הארוך יחסית שהתרופה זקוקה לו כדי "להתייצב" כדי לקבוע את המינון המתאים לכל מטופל באופן פרטני, וכיוון שלקומאדין חלון תרפויטי צר מאוד, יש לנטר את פעילותה לעתים קרובות ובזמנים קבועים על ידי בדיקת דם למדידת את קצב קרישת הדם, כגון בדיקות PT – prothrombin time, או בדיקת INR – international normalized ratio.    

לקומדין יש אינטראקציות עם תרופות רבות אחרות ועם מזונות רבים, מה שמקשה על השימוש בתרופות נוספות במקביל וגורם למגבלות תזונתיות, לפיכך הוא לא נוח לשימוש.
תכונה אופיינית נוספת של קומאדין שיש לה יתרונות וחסרונות כאחד, היא בכך שפעילותו האנטי-קרישתית נמשכת ימים אחדים לאחר הפסקת נטילת התרופה, מה שעלול להיות בעייתי לדוגמה במצב של צורך בניתוח חירום דחוף שמחייב הפסקת נטילת קומאדין למניעת דימום בשעת הניתוח, וכאן המשך האפקטיביות שלו לפרק זמן נוסף עלולה להפריע באופן המחייב מתן ויטמין K לנטרול המשך הפעילות של קומאדין. יתרון של קומאדין הוא בכל שהפינוי (clearance) של התרופה אינו מושפע על ידי תפקוד הכליות, והוא יכול אם כן להינתן למטופלים עם ספקטרום רחב של פעילות כלייתית.

מסיבות אלה, קומאדין נותר כנוגד הקרישה המועדף במספר קבוצות של מטופלים:

 ראשית, מטופלים הסובלים במקביל ממחלת מסתמי הלב, כגון אלה שעברו ניתוח להחלפת מסתמים, או פרפור פרוזדורים מסתמי (הסובלים או שסבלו מהצרות של המסתם המיטראלי-mitral stenosis), חייבים להיות מטופלים רק עם קומאדין.
נתוני מחקרים עדכניים אינם תומכים בשימוש בנוגדי-קרישה "חדשים" במטופלים האחרונים. ידוע המקרה האחרון שהתפרסם ב-2013 ב-New England Journal of Medicine על ידי Eikelboom וחב' של ניסוי אקראי שבחן את התכשיר dabigartan (שם מותג Pradaxa) במטופלים עם מסתמי לב "מכאניים" העשויים מטיטניום או מפחמן. ניסוי זה הופסק טרם-עת כיוון שבמהלכו התגלו מקרים של פקקת כמו גם דימומים באותו ניסוי בו הושווה תכשיר זה  לקומאדין.

שנית, מטופלים עם תפקוד כליות ירוד (עם GFR הנמוך מ-30 מ"ל לדקה לשטח גוף של 1.73 מ2), לא נכללו בניסויים אקראיים, לכן נוגדי הקרישה החדשים אינם אמורים להיות בשימוש על ידי מטופלים אלה. לגבי מטופלים אחרים עם פרפור פרוזדורים ללא בעיות כליה, חייבים להתאים באופן אישי ופרטני את סוג התכשיר, מינונו וצורת נטילתו.

כל התכשירים החדשים (dabigartan, rivarobaxan, apixaban ו-edoxaban) נמצאו באופן כוללני ככאלה שהם בטיחותיים יותר (בהקשר של מניעת דימום תוך-מוחי) ואך יעילים יותר מקומאדין, מה שהביא את Camm וחב' לפרסם בשנת 2012 ב-European Heart Journalהנחיות הממליצות להעדיף  תכשירים חדשים אלה לטיפול בפרפור פרוזדורים.
יחד עם זאת, לתכשירים אלה יש "זמן תגובה" קצר יותר בהשוואה לקומאדין , וגם משך זמן קצר יותר מאשר קומאדין כדי להתפוגג. אכן, זמן התגובה של קומאדין הוא 72-96 שעות, לעומת 1-2 שעות של dabigartan, 2-4 שעות של rivaroxaban ו-3-4 שעות של apixaban. לעומת זאת, תקופת מחצית החיים של קומאדין היא בערך 40 שעות, זו של dabigartan 12-17 שעות, זו של rivaroxaban 5-9 שעות, וזו של apixaban 8-15 שעות. בנוסף, אף לא אחד מתכשירים חדשים אלה יכול להיות מנוטר בקלות על ידי שימוש בערכות מסחריות זמינות של הערכת הפעילות האנטי-קרישתית שלהם (בנוסח של INR). 

הסיכונים שבשימוש בתכשירים נוגדי קרישה:

כל נוגדי הקרישה מגבירים מטבע הדברים את הסיכון לדימומים פנימיים. יחד עם זאת, apixaban הוא התכשיר היחיד שמדגים בטיחות ויעילות במטופלים שאינם מתאימים לטיפול בקומאדין. במטופלים אלה apixaban הראה יעילות גבוהה יותר ובטיחותיות באופן זהה לזו של אספירין. בנוסף apixaban נמצא במינון נמוך להיות בטיחותי במטופלים עם נטייה גבוהה יותר לדימומים.

 לעומת זאת, לגבי מטופלים הנמצאים בסיכון מוגבר לשבץ איסכמי, dabigartan מצטייר כנוגד הקרישה "החדש", המתאים ביותר. למרות ש-apixaban ו-rivaroxaban מנעו יותר מקרי שבץ מאשר קומאדין על ידי הפחתה במספר אירועי שטף דם תוך-מוחי, dabigartan היא התרופה היחידה בקבוצת שלושה תכשירים אלה המפחיתה משמעותית גם אירועי שבץ שלא על רקע שטף-דם. יחד עם זאת, מטופלים בסיכון גבוה של שבץ שלא על רקע שטף-דם, עלולים להיות גם כן בסיכון גבוה של תסמונת עורקים כליליים חריפה (ACS), וסיכון כזה חייב להילקח בחשבון. בגלל הקשר שנמצא בין טיפול ב-dabigartan להגברת הסיכון להתקפי-לב, יש חוקרים השוללים צריכת תכשיר זה באלה עם מחלת עורקים כליליים.

מטופלים עם מחלת כליות כרונית מציבים אתגר בטיפול עם נוגדי קרישה, שכן מחלת כליות כרונית מגבירה את הסיכון לשבץ מוחי וכן לדימומים. אכן באלה עם תפקוד כליות ירוד, המינון של rivaroxaban מופחת למינון יומי של 15 מיליגרם, וזה של apixaban מופחת מ-5 ל-2.5 מיליגרם פעמיים ביום. למרות שנוגדי הקרישה החדשים בדרך כגלל בעלי פחות אינטראקציות עם תרופות אחרות או עם מזון בהשוואה לקומאדין, עדיין יש מספר אינטראקציות של תרופות אלה עם גורמים אחרים, שצריך להתחשב בהן. לדוגמה כמעט כל התכשירים האנטי-פטרייתיים מגיבים עם נוגדי הקרישה החדשים, כמו גם התכשירים המעכבים את האנזים HIV protease. בנוסף, rivaroxaban וכן apixaban מגיבים עם תרופות שהם מעכבים או דווקא משרים של האנזים הציטוכרומי P450 3A4. אינטראקציות יותר ספציפיות הן אלה בין dabigartan והתכשירים verapamil, quinidine, amiodarone ו-dronedarone.

שיקולים נוספים:

כללית, נוגדי הקרישה החדשים נסבלים באופן גורף עם תופעות לוואי אחדות: ב-10% מהמטופלים עם dabigartan מופיעה דיספפסיה, לכן כדאי להימנע מתכשיר זה במטופלים עם דיספפסיה ידועה, עם רפלוקס או עם בעיות שת תנועתיות מעיים בלתי נשלטת. לעומת זאת, apixaban הוא נוגד הקרישה המאושר לשימוש היחיד שאינו כרוך בדימום במערכת העיכול. למטופלים המתקשים בהתנהלות עם תכשירים הנלקחים פעמים אחדות מדי יום, rivaroxaban הוא התכשיר היחיד הנלקח אחת ליום שהוא חלופה נוכחית לקומאדין.

מטופלים הצורכים קומאדין באופן קבוע:

ההתנהלות עם מטופלים המטופלים בקביעות בקומאדין מהווה מאז ומתמיד אתגר לרופא המטפל, וכמובן יותר מכך, למטופל. ההחלטה האם לעבור מקומאדין לאחד התכשירים החדשים צריך להיות מוחלט ומיושם לכל מטופל באופן פרטני. חשוב יותר, ניסויים קליניים עדכניים מראים שנוגדי קרישה חדשים יעילים יותר במניעת פקקת/תסחיפים, ובטיחותיים יותר מאשר קומאדין, הן בתחום בדימום עקב הטיפול, והן בהקשר לתמותה מסיבה כלשהי בעקבות הטיפול. ראו טבלה:

הערכת הסיכון לשבץ במטופלים עם פרפור פרוזדורים לא-מסתמי:

האלגוריתם השימושי ביותר הוא מדרג  2 CHADS בו מעניקים נקודת סיכון אחת לאי-ספיקת לב גדושה, ליתר לחץ-דם, לגיל מעל 70 שנה, ולסוכרת, ואילו 2 נקודות מוענקות על רקע של המטופל עם אירוע קודם של אירוע מוחי או אירוע מוחי חולף (TIA).
מדרג זה התבסס על 1,733, אך בהמשך ובמגמה לשפר את היכולת לרבד את הסיכון (risk stratification), הורחב מדרג  CHADS2 כדי לכלול גורמי סיכון נוספים, שהפך למדרג CHA2DS2-VASC, בשינויים אחדים: נקודה אחת מוענקת לקבוצת הגיל 65-74 שנה, 2 נקודות מוענקות לגיל 75 שנה ומעלה, והוספו נקודות סיכון בודדות למגדר הנקבי, לרקע ל מחלה וסקולארית (נוכחות רובד טרשתי כלילי, היקפי או באבי העורקים בשיטת דימות).