תזונה מצומצמת, לאו דווקא תזונה יתרה: האם זה אחד מסודות אריכות החיים ?
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
מי מאיתנו אינו רוצה להאריך ימים… בבריאות מלאה, כמובן. ככל שהשנים נערמות עלינו והעתיד נראה משום מה קצר מאשר אי-פעם, יש המתעניינים לפתע בשיקויי נעורים, בתכשירים צמחיים מערבות אסיה, ובדיאטות שהתזונאים ממליצים עליהן על בסיס יכולתן להגן על תאי הגוף מהזדקנות טרם-עת.
תמיד מקננת בנו התחושה שמי שנהג כל ימיו במזון במתינות, אכל במידה ולא האביס את עצמו, ונתן עדיפות למזון בריא ולאו דווקא למזון ערב לחך, הוא גם זה ששנותיו המתקדמות יעברו עליו בבריאות יחסית.
מאז ומתמיד ידענו שהיפאנים מאריכים ימים יותר מאשר בני כל עם אחר, ואם כי אין ספק שסיבות גנטיות כבדות משקל, קובעות את מידת הבריאות או התחלואה של עם, התחושה היא שעובדת היות היפאנים קלי-משקל ודקי גזרה, אינה בעוכריהם.
תזונה מתונה היא לכאורה אחד המפתחות לאריכות ימים, ומחקרים בסוגיה הזו לוקחים אותנו לשליש הראשון של המאה הקודמת. היה זה איש אוניברסיטת קורנל במדינת ניו-יורק, Clive McCay, שפרסם בשנת 1935 ב-Journal of Nutrition, שניתן להאריך את אורך חייהן של חולדות ב-33%, משלוש לארבע שנים, אם נעביר אותן לדיאטה מאוד דלה בקלוריות. בהמשך מצאו החוקרים בקורנל שכאשר חולדות טופחו על דיאטה דלת-קלוריות, הם חיו יותר ואף סבלו מפחות תחלואות בגיל המתקדם, כל זאת בהשוואה לחולדות מאותו זן שקיבלו תזונה רגילה.
למעשה החל משנות ה-30 הגבלת הקלוריות הייתה ההתערבות היחידה שנמצאה כיעילה בהאטת ההזדקנות במכרסמים דוגמת חולדות, אך גם בתולעים עגולות, בפרוטוזואונים חד-תאיים בזבוב הפירות (דרוזופילה) ובדגים.
אך האם ממצאים אלה ביצורים פרימיטיביים מרמזים שצמצום קלורי (calorie restriction) עשוי להאריך חיים ובריאות טובה באדם? יש לכאורה מספר רמזים בקופים ובאדם, שהתשובה לשאלה האחרונה אמנם חיובית. אכן צריך להגיע לשכנוע מלא ומוחלט שצמצום קלורי עשוי להאריך חיים, על מנת לנסות ולצמצם את רמת הקלוריות שאנו מקבלים במזון. זו כשלעצמה משימה לא קלה שהרי ניסיונות של רבים מאיתנו לדבוק בדיאטות כחושות ודלות קלוריות, לא צלחו במבחן הזמן שהרי כבר נאמר שיצר האכילה של האדם….רע מנעוריו.
ברוב הניסויים שנערכו עם חולדות או עכברים, נמצא שכאשר מכרסמים אלה צרכו 30 עד 40% פחות קלוריות מאשר חיות בקורת, הם אמנם שקלו 30 עד 50% פחות, אך יחד עם זאת הם קבלו כמות מספקת של חלבונים, שומנים ויטמינים ומינראלים להמשיך בפעילות המטבולית התקינה של רקמותיהם. כלומר, ניתן להפחית בין שליש למחצית כמות הקלוריות הנצרכת לאורך זמן, בלי להפוך לחיות הנמצאות בתת-תזונה.
התברר שהחולדות החיות במשטר דל-קלוריות, לא רק האריכו חיים אלא אף סבלו פחות ממחלות עיקריות שאפילו חולדות סובלות מהן, כגון סרטן השד והערמונית, סרטן מערכת החיסון או זה של מערכת העיכול.
בכלל, בחולדות דלות קלוריות ניתן היה לקבל תגובות של מערכת החיסון עד גיל שנתיים, כאשר אותן תגובות דעכו אצל חולדות מאותן זן שקבלו תזונה רגילה כבר בגיל שנה אחת. זאת ועוד, חולדות הנמצאות במשטר דיאטה רגיל, הם מפנות גלוקוזה מהדם בהגיען לגיל שנה בפחות יעילות מאשר עשו זאת חולדות אלה בהיותן צעירות ממש, מה שבדיעבד עלול להתפתח לסוכרת. חולדות אחרונות אלה, גם מסנתזות חלבונים חיוניים באופן איטי יותר, מאבדות מסת שריר, וכושר למידתן מוגבל יותר.
כל התהליכים האלה מואטים בחולדות שניזונו מדיאטה דלת קלוריות.
החוקרים ניסו להבין האם הגבלת קלוריות כשלעצמה (דהיינו הפחתת אנרגיה) היא שאחראית ליתרונות הנצפים בחולדות בצמצום קלורי, או שמא הגבלת שומנים או מרכיבים אחרים בדיאטה, זו המביאה לממצאים החיוביים בנושא תוחלת החיים העולה והשיפור בממדי בריאות.
נראה שהפחתת הקלוריות כשלעצמה היא שמשרתת את המכרסמים, ואילו הגבלת שומנים, חלבונים או פחמימות במזון, ללא הפחתה בצריכה הקלורית, אינה מסייעת להעלאת תוחלת החיים בחולדות.
כן נמצא שתוספת של רב-ויטמינים או מינונים גבוהים של נוגדי-חמצון, לא הביאו לאפקט של הארכת תוחלת החיים הבריאים בחולדות.
ניסויים אלה בחולדות הצביעו גם על כך שצמצום קלורי יכול להיות אפקטיבי גם אם הוא מתחיל להיות מיושם במחציתם של החיים, לאו דווקא מראשיתם.
בעכברים למשל, כאשר התחילו את צמצום הקלוריות במחצית תוחלת החיים הממוצעת שלהם, האריכו את חייהם ב-10 עד 20%, וגם במקרה זה היה בפעולת מצמצמת זו למנוע באופן יחסי התפתחות סרטן.
אין ספק שהחוקרים, ועוד יותר מהם הציבור הרחב, היו משתכנעים יותר בנפלאותיה של הדיאטה מצומצמת הקלוריות, לו ניסויים אלה היו מתבצעים בבני-אדם או לפחות בקופים, הקרובים אלינו.
נקל לשער, שתכנון ניסוי כזה בבני אדם הוא כמעט לא עולה על הדעת: אין כל אפשרות לשכנע קבוצה לא קטנה של עשרות ואולי אף מאות בני-אדם, להצטרף בהתנדבות לניסוי שיאלץ אותם משך שנים אחדות לקצץ במזון באופן משמעותי, רק על מנת להיווכח אם שנותיהם מארכות בדומה למה שהושג בחולדות. יחד עם זאת, בעצם הימים האלה מתקיימים שני ניסויים קליניים מסוג זה בקופים. את אלה ניתן עדיין להחזיק בכלובים, ולקבוע להם את המזון שיקבלו.
עדיין מוקדם מדי להעריך האם הדיאטות דלות הקלוריות יאריכו את חייהם של הקופים הללו. אך כבר כעת ניתן לקבוע מה השפעת הגבלה קלורית על סמנים שונים של הזדקנות.
לדוגמה, כאשר פרימטים (שבני אדם וקופים נכללים בהם) מזדקנים, יש נטייה לעלייה בלחץ הדם, כמו גם ברמת האינסולין וגלוקוזה בדם, ובמקביל הרגישות לאינסולין שבאה לביטוי בתגובת התאים להורמון זה, נוטה לרדת. דחיית השינויים הפיסיולוגיים האחרונים, מרמזת לכאורה שהדיאטה הניסויית דלת הקלוריות אמנם האטה היבטים אחדים של תהליך ההזדקנות.
אחד המחקרים בקופים, בראשו עמד George Roth ממכוני הבריאות הלאומיים לחקר הזקנה בוושינגטון, החל בשנת 1987. הוא בחן קופים מהסוג Rhesus החיים באופן ממוצע כ-27 שנים, אם כי לעתים מגיעים לגיל 40 שנה, וכן קופי סנאי קטנים שאך לעתים נדירות חיים מעל 20 שנה.
חלק מהקופים החלו ניזונים מדיאטה דלת-קלוריות כבר בגיל 1-2 שנים, אחרים כאשר הגיעו לבגרות.
מחקר אחר בקופים, נערך באוניברסיטת וויסקונסין, ובו בחנו רק קופי רֶזוּס, אשר החלו מקבלים דיאטה דלת קלוריות בגיל 8 עד 14 שנה.
בשני המחקרים רמת הקלוריות בדיאטה הייתה נמוכה ב-30% מרמת הקלוריות הרגילה לה זכו קופים בקבוצת הביקורת.
הממצאים הראשוניים של ניסויים אלה בקופים מעודדים: למרות שהקופים בשני הניסויים המקבלים דיאטה מופחתת קלוריות, נראים בדרך ששים לקבל את ארוחותיהם מעצם היות מעט יותר רעבים, הם שומרים עליצותם ועל בריאותם כקופים שאינם מקופחים בקלוריות.
יחד עם זאת, לחץ דמם של הקופים ה"רעבים לקלוריות" נמוך מזה של חבריהם הקופים השבעים, ורגישותם לאינסולין גבוהה יותר, ורמת האינסולין בדמם אף נמוכה יותר.
ברור שעד כה לא נעשה ניסוי מבוקר כזה בבני אדם, וספק אם ניתן לתכנן ניסוי יומרני זה בו שנים אחדות יוחזקו מתנדבים על דיאטה מקופחת.
זהו מסוג הניסויים שלא היה מקבל אישור ועדות הלסינקי (המפקחות ומאשרות טיפולים וניסויים רפואיים באדם).
אמנם יש המנסים לדלות נתונים מאוכלוסיות הנחשפות לרעב באופן כרוני, אך גם מדגם זה אינו קביל למטרת מסקנה רפואית מהסוג לו אנו מייחלים, שכן אנשים רעבים אלה מקופחים ביותר בכמויות המזון ההכרחי אותו אנו אמורים לקבל, באופן שבריאותם בדרך כלל רופפת, ותנאי המצוקה של מגוריהם אף חושפים אותם למחלות מדבקות ואחרות, המקצרות את חייהם.
יחד עם זאת, ניתן לכאורה ללמוד מאוכלוסיות בהן האנשים מסיבות דתיות, מסורתיות ואחרות מסתפקים באופן קבוע בדיאטות דלות קלוריות. לדוגמה, יפאנים החיים באי אוקינאווה, מפורסמים בהיותם מסתפקים בדיאטה דלת-קלוריות, ואף על פי מספר היפאנים באוקינאווה החיים למעלה מ-100 שנה, עולה פי-40 על מספרם של יפאנים המגיעים לגיל מופלג זה בכל אחד מאיי יפאן האחרים, שאינם מקפידים על ארוחות רזות במיוחד.
באותו הקשר ניתן לציין שסקרים אפידמיולוגיים בארה"ב ובמדינות אחרות, מצביעים על כך שסוגי סרטן מסוימים בעיקר אלה של השד, המעי הגס והקיבה, מתרחשים לעתים פחות מזומנות באלה המדווחים על דיאטה דלת קלוריות.
באופן פיקנטי לחלוטין, ניתן היה לכאורה להסיק באופן חלקי ועקיף נתונים רלבנטיים לעניינו, מהניסוי היומרני שזכה לכינוי Biosphere 2, ובו נבנה ליד Tuscon במדינת אריזונה מבנה רחב מימדים שתוכנן כך שאנשים יוכלו להתגורר בו תקופה ממושכת כאשר האנרגיה הייתה סולארית, והמזון הגיע מיבול של גידולים שטופחו באותו מתחם באופן שאינו תלוי בעולם החיצוני (self contained).
שמונה גברים ונשים שהתגוררו במתחם ה"ביוספירה" האמור, נאלצו לאכול בעיקר בננות וסוגי פרי וירקות אחרים, אך חשו באופן תמידי תחושת רעב. רופא הקבוצה שהיה חלק מהצוות Roy Walford, דאג אמנם שחברי הצוות לא יסבלו מתת תזונה במתן ויטמינים ותוספים שונים, אך לא ניתן היה למנוע את הדיאטה דלת הקלוריות, שהביאה ללחץ דם נמוך בחברי הבוצה בהשוואה ללחץ דמם לפני הניסוי המאתגר הזה, ולרמת סוכר נמוכה יותר בדמם, אך משך ההתרחשות הזו, כאמור שנתיים בלבד, לא אפשרו להסיק מסקנות לגבי עלייה אפשרית בתוחלת החיים ושיפור מדדים בריאותיים.
אין ספק שניסויים אלה יש בהם יומרנות בלתי נתפסת כמעט, לפחות בעיני המדענים שאינם עומדים מאחוריהם. הסוגיה הקשה העומדת בפני החוקרים בגישה זו, אילו מבין השינויים הנצפים בבעלי חיים או בבני אדם המתבססים על דיאטה דלת קלוריות, הם אלה המאריכים חיים או משפרים את הבריאות.
דוגמה להיפותזה הנבחנת ברוח הניסויים האלה, היא שמא הגבלה קלורית מאיטה את קצב חלוקת התאים ברקמות רבות. כיוון שהתרבות בלתי מרוסנת של תאים היא סימן ההיכר של מחלת הסרטן, ניתן אולי להסביר מדוע השכיחות של מספר סוגי סרטן הנוהגים לתקוף בגיל המתקדם, נמוכה יותר בחיות הגדלות על דיאטה דלת קלוריות.
השערה אחרת מבוססת על הממצאים שצמצום קלורי נוטה להנמיך רמות גלוקוזה בדם. ככל שפחות מהסוכר הזה ינוע בדם, הוא ייקשר פחות לחלבונים שתקופת מחצית חייהם ארוכה בדרך כלל, אלא שחלבונים אלה נהרסים מהר יותר כאשר הם נמצאים קשורים לסוכר גלוקוזה.
הרעיון שעד כה צבר את הראיות והתמיכה הרבים ביותר, קובע שהגבלה קלורית מאריכה את חיותם של תאים בעיקר על ידי הגבלת הפגיעה של המיטוכונדריה בתאים על ידי רדיקלים חופשיים.
מיטוכונדריה הם אברונים זעירים הנמצאים בציטופלזמה של תאי הגוף, ואשר בהם מתרחשות ריאקציות היוצרות אנרגיה בצורת מולקולות ATP עתירות אנרגיה.
רדיקלים חופשיים הם מולקולות פעילות ביותר נגזרות החמצן, אשר נושאות זוג של אלקטרונים בלתי מזווגים על פניהן. מולקולות כאלה, מחמצנות באופן מזיק או שהן "גונבות" אלקטרונים מכל מולקולה בה הם נפגשים.
כבר מחצית המאה יש הסכמה כמעט כללית שרדיקלים חופשיים גורמים להזדקנות מהירה, אך רק מאז שנות ה-80 שמתברר שהנזק העיקרי של רדיקלים אלה נגרם למיטוכונדריה.
יצירת ATP במיטוכונדריון מתרחשת בדופן הפנימית של אברון תאי זה, בעזרת חמצן מתרחש תהליך אנזימתי הידוע כ- β oxidation, הגורם לפרוק חומצות שומן ליצירת ATP.
למרבה האכזבה, אותו מנגנון במיטוכונדריה המפיק אנרגיה מאותם חומצות שומן מייצר כמו כן גם רדיקלים חופשיים כתוצרי ריאקציה. אחד התוצרים הללו, הוא רדיקל הידוע כסוּפּראקסיד שנוסחתו O2.- בה הנקודה מסמלת אלקטרון בלתי מצומד.
תוצר בוגדני זה הוא הרסני בזכות עצמו, אך יכול גם להיות מותמר למי-חמצן (H2O2), שאמנם מבינה טכנית אינם נחשבים לרדיקל חופשי, אך עלולים ליצור במהירת את הרדיקל החופשי ההידרוקסילי, OH.-.
לרדיקלים חופשיים כאלה יש נטייה מגונה לגרום נזק לחלבונים, לשומנים כמו גם ל-DNA, בכל מקום בתא, אך המבנים החשופים לנזק הגדול ביותר הם דווקא מרכיבים במיטוכונדריה כולל אותה מערכת המייצרת שם את המולקולה עתירת האנרגיה, ATP.
הסיבה לנזק הגדול במיוחד שגורמים רדיקלים חופשיים במיטוכונדריה כפולה:
א. דווקא במיטוכונדריה נוצרים שפע רב של רדיקלים אלה, וכן ה-DNA של המיטוכונדריה חשוף ואינו מוגן על ידי חלבונים, וכך הוא פגיע יותר מנזקי חמצון של רדיקלים חופשיים, פגיע אף יותר מ-DNA שנמצא בגרעין אותו תא עצמו.
אלה התומכים בתיאוריה של הפגיעה מיטוכונדריאלית של רדיקלים חופשיים כחלק מתהליך ההזדקנות, מציעים שהפגיעה ביצירת ATP מגבירה עוד יותר יצירת רדיקלים חופשיים, וכך נגרם נזק נוסף למרכיבי המיטוכונדריה, ועיכוב רב אף יותר ביצירת אנרגיה בצורת ATP.
במקביל, תוקפים רדיקלים אלה מרכיבים תאיים מחוץ למיטוכונדריה, ואם כי הגוף מנסה להגן על עצמו בפני חומרים רעילים אלה בעזרת אנזימים נוגדי-חמצון המנטרלים את הרדיקלים החופשיים, אף לא אחד מאנזימים אלה יעיל באופן מושלם, כך שנזקי הפעולה המחמצנת של רדיקלים אלה מצטברת לאורך זמן.
תמיכה ניסויית לתיאורית הנזק החימצוני המקצר את חיינו ומאיץ את הזדקנות תאי גופנו, נמצאה במחקרים עם מכרסמים ומספר יצורים אחרים, כולל הזבוב דרוזופילה, זבובי בית, חזירים ופרות.
בעיקר מרתק הממצא שיצירת ATP קטנה במוח עם הגיל, כמו גם בלב ובשרירי השלד, גם כן כתוצאה מהנזק הנגרם לחלבונים ול-DNA במיטוכונדריה של רקמות אלה. אין ספק שהאדם אינו יוצא דופן מבינת הנזק האמור הנגרם עם הגיל למוח, ללב ולרקמת השריר המאבדת מסה ונחלשת.
אחת התמיכות החזקות ביותר לתיאוריה שצמצום קלורי עשוי לסייע להאטת הזדקנות, על ידי שהוא מאט את הנזק החימצוני במיטוכונדריה, מגיעה מניסוייים של Rajindar Sohal מאוניברסיטת דרום קליפורניה. כאשר חוקר זה בחן מיטוכונדריה שבודד מהמוח, הלב והכליות של עכברים, הוא גילה שכמות הסופראוקסיד ומי החמצן במיטוכונדריה של עכברים שהוזנו לאורך זמן בצמצום קלורי, הייתה נמוכה בהרבה לעומת רמת חומרים מזיקים אלה בעכברים שהוזנו בדיאטה רגילה. רמה נמוכה יותר של חומרים מחמצנים אלה, הייתה מלווה כצפוי נזק נמוך יותר לחלבונים ול-DNA במיטוכונדריה של העכברים על דיאטה מצומצמת.
האם ניתן ליישם ממצאים אלה באדם? מהו המנגנון האחראי לכך שהגבלה קלורית תפחית את יצירתם של רדיקלים חופשיים? לכך אין תשובה עדיין.
יש המניחים שצריכה קלורית פחותה מוליכה איכשהו לצריכה מועטה יותר של חמצן במיטוכונדריה, או שדיאטות דלות קלוריות מגבירות את היעילות של ניצול חמצן במיטוכונדריה, וכך ייוצרו פחות רדיקלים חופשיים לכל מולקולה נצרכת של חמצן.
מחקרים מראים גם שריסון קלורי עשוי להפחית יצירת רדיקלים חופשיים במיטוכונדריה על ידי הפחתת רמת ההורמון של בלוטת התריס T3, במנגנון שאינו ברור עדיין.
גם אם המחקרים להבנת נושא זה בקופים יפיקו מסקנות יותר חדות, עדיין קשה לראות איך מיישמים פילוסופיית חיים זו של צמצום קלורי גורף באדם.
לדוגמה, צמצום קלורי עלול להיות מזיק לילדים בגיל הרך, מתוך התצפית על פיה הוא גרם למכרסמים לפיגור בגדילה. בנוסף, כיוון שילדים אינם יכולים לשאת רעב באופן שמבוגרים כן יכולים לשאת אותו, הם עלולים לסבול השפעות שליליות שלו, אם כי יש להדגיש בפירוש שצמצום קלורי אינו בהכרח שווה לרעב.
ניתן להניח שהגיל המוקדם ביותר להתחלת הדיאטה מצומצמת הקלוריות באדם, אם וכאשר אנו משוכנעים ביתרונותיה להארכת תוחלת החיים, יהיה גיל 20 שנה.
כיצד ניתן לקבוע את המנה הקלורית המתאימה לבני אדם? קשה מאוד לבצע השלכה ממסקנות הניסויים במכרסמים, אך ממצאים שונים מוליכים למסקנה שרוב בני האדם ינהגו כהלכה אם יצרכן מזון שיפחית משקלם ב-10 עד 25% ממשקלם בנקודת המוצא של "כניסתם לעידן של הצמצום הקלורי".
יש הגורסים שניתן להשתמש ברמת גלוקוזה וכולסטרול בדם, בשני מדדים ראויים שכן הפחתת שני אלה הולכת בד בבד עם צמצום קלורי.
המחקר בבעלי חיים מציע לכאורה שצמצום קלורי הולם בבני-אדם, הוא בצריכה יומית של
דיאטה אמורה להכיל גם מספיק פחמימות בדמות סוכרים מסועפים, כגון שרשראות הסוכרים הארוכות הנמצאות בשפע בפירות וירקות. כפי שניתן להבין מההיסוס המסוים המשתקף מהדברים שלמעלה, ומאי הנחרצוּת שבהם, שרעיון הצמצום הקלורי עדיין לא לבשלות מלאה, ויחלפו לבטח 10 שנים ומעלה, לפני שהעוסקים במדע התזונה יגבשו מסקנות מגובשות ומחייבות.
למדנו כבר במערכות רבות, שלא כל מה שנכון ומועיל לחולדות לעכברים ואפילו לזבוב דרוזופילה יתאים גם לנו, בני האדם.
אם וכאשר תתגבש בעתיד המלצה על צמצום קלורי, עדיין נצטרך לקחת בחשבון חסרונות פוטנציאליים של משטר הזנה זה, מעבר לתחושה של "לא שבענו ונהנינו מארוחה טובה".
ההחלטה להצטרף למשטר של צמצום קלורי חייבת תמיד לקבל ברכתו וליווי צמוד של רופא. צמצום קלורי הכרוך בירידה ניכרת במשקל עלול לעתים לפגוע בפוריות של נשים, להאריך את פרקי הזמן בין מחזור למחזור, כתוצאה מירידה אפשרית בייצור אסטרוגן, ואולי אף הגברת תהליכי אוסטאופורוזיס.
בהחלט ייתכן שצמצום קלורי יפריע ליכולת האדם לשאת מצבי עקה (stress) כגון פציעה, הדבקות בפתוגנים או חשיפה לטמפרטורות גבוהות. מטבע הדברים, הניסויים במכרסמים שהוחזקו בתנאי צמצום קלורי, לא שמו את הדגש על יכולתם של בעלי חיים אלה לעמוד בתנאי עקה, וזוהי ודאי אחת מהתכונות המבדילות בין האדם האכל על פי דעתם של רבים בעיקר כדי להפיק הנאה מהאוכל, לבין חולדות האוכלות לכאורה כצורך ביולוגי של הישרדות. ואולי אף בנקודה אחרונה זו, אנו טועים.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
