פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
מחקר חדש מספק ראיות לכך שמיקרוביום המעי עלול להשפיע על התפתחות מחלה קרדיו-וסקולרית, ובעיקר אי-ספיקת לב.
מחקר זה כורך ישירות סיכון מוגבר לאי-ספיקת לב ולחומרת אירוע זה, עם רמות מוגברות של PAG או 'phenylacetylglutamine שהוא תוצר ביניים הנוצר כאשר חיידקי המעי מפרקים חלבונים מהמזון.
ממצאים אלה עלו קודם לכן במחקרים שהצביעו על קשר בין רמות מוגברות של PAG ואוטם שריר הלב, שבץ מוחי ומוות
Stanley Hazen שעמד בראש צוות החוקרים של המחקר שהתפרסם בדצמבר 2022 ב-Circulation: Heart Failure,, הוא ראש המחלקה למחלות קרדיו-וסקולריות ומטבוליות ב-Cleveland Clinic היוקרתי.Hazen מסביר שהמחקר מרחיב את הבנתנו כיצד חיידקי המעי תורמים למחלות קרדיו-וסקולריות, ואף מעלה אפשרות שחיידקים אלה הם יעד לתכשירים חדשים בהתנהלות עם אי ספיקת לב.
לדברי Hazen, האוכל שאנו נוטלים לפינו הוא למעשה הגורם הסביבתי הראשון במעלה שאנו חווים.
נתוני המחקר מצביעים על כך שאנשים עם מיקרוביום המייצר PAG בצורה מוגברת, יהיו בסיכון גבוה יותר למחלות קרדיו-וסקולריות, ובעיקר לאי ספיקת לב.
לפי Hazen נראה ש-PAG גורם סיכון בלתי-תלוי בגורמי הסיכון המסורתיים.
נראה ש-PAG מגיב עם קולטנים β-אדרנרגיים, וידוע שקולטנים אלה משחקים תפקיד חשוב באי-ספיקת לב.
במחקר זה, נבחן הקשר בין רמות PAG בפלזמה לבין אי-ספיקת לב, לבין מקטע הפליטה ((ejection fraction של חדר הלב השמאלי, וכן לבין המדד לאי-ספיקה שהוא N-terminal pro-B type natriuretic peptide (להלןNT-proBNP ) בשני מדגמים בלתי תלויים של מטופלים העוברים אנגיוגרפיה של עורקי הלב הכליליים. שני המדגמים הללו כללו 3,256 מטופלים בארה"ב ו-829 מטופלים באירופה.
בשני המדגמים, רמות PAG בצירקולציה היו במתאם טוב עם אי-ספיקת הלב, וככל שרמת PAG הייתה גבוהה יותר כך גם עלתה חומרת המחלה שבאה לביטוי במקטע פליטה נמוך יותר וב-NT-proBNP גבוה יותר, באופן שלא היה תלוי בגורמי סיכון אחרים או בתפקוד הכליות.
ניסויים שנעשו בתאים שנלקחו מעכברים הראו שהן PAG והמולקולה התואמת שלו בעכברים, phenylacetylglycine, תומכים ישירות בפנוטיפים רלוונטיים לאי-ספיקת לב, שכללו ירידה ביכולת הכיווץ של ה-sarcomere בתאי שריר הלב, וביטוי של הגן המקודד ל-B-type natriuretic peptide, זאת בתאים קרדיומיובלסטים וברקמה שנלקה מפרוזדורי הלב בעכברים.
החוקרים מצאו שרמות מוגברות של PAG מהוות גורם סיכון חזק ביותר להתפתחות אי-ספיקת לב, ולדרגת החומרה שלה.
החוקרים ב-Cleveland Clinic מדווחים גם על ניסויים קדם-קליניים המראים שיש ל-PAG השפעה יונוטרופית שלילית בכך שהוא מחליש את עוצמת הכיווץ של קרדיומיוציטים המושרית על ידי norepinephrine , וברקמות שמוצאן ברקמה (explant) מחדרי הלב באדם.
בעולם הקרדיולוגים העוסקים באי-ספיקת לב, הייתה סברה מוקדמת שהמיקרוביום הוא לכל היותר מעורב בבצקת של דופן המעי, המגבירה את חדירות המעי ועלולה על ידי כך לגרום לדלקת סיסטמית. תרחיש אחרון זה אמנם מתרחש, אך אין לו קשר ישיר לאי הספיקה האמורה.
מולקולה נוספת המיוצרת על יד המיקרוביום, trimethylamine-N-oxide (להלן TMAO) נכרכה אף היא בסיכון מוגבר של מצבים קרדיו-וסקולריים שונים.
אין ל-Hazen כל ספק שיתגלו בקרוב עוד חומרים רבים שמקורם במיקרוביום שיימצאו משפיעים על מחלה קרדיו-וסקולרית.
ממברנת המעי היא האיבר האנדוקריני הגדול ביותר בגוף, והיא מייצרת מספר גדול של מולקולות קטנות ביו-אקטיביות, יש בגופנו קולטנים אליהם נקשרות מולקולות אלו, ומחוללות השפעות שונות. מניפולציה על מיקרוביום המעי הופכת לאסטרטגיה חדשה ברפואה, גורס Hazen.
הצעד הבא במחקר זה יהיה הזיהוי של מי מהחיידקים והאנזימים שלהם מייצרים ,PAG על מנת לפתח תרופות החוסמות חיידקים אלה.
קבוצתו של Hazen כבר פיתחה תרופות החוסמות את יצירת TMAO אשר הראו תועלת במודלים קדם-קליניים של מחלה קרדיו-וסקולרית.
העבודה עוד רבה שכן כרגע אין נתונים על המשמעות של חסימת PAG על ידי מעכבים.
Hazen מוסיף שאולי יותר קל לפתח תרופות המכוונות כנגד המיקרוביום, מאשר תרופות המכוונות כנגד יעדים אחרים, שכן תכשירים כנגד המיקרוביום אינם צריכים להיספג באופן סיסטמי ולכן יש להם כנראה פרופיל בטיחותי טוב יותר.
תרופה המכוונת כנגד המיקרוביום יכולה לשהות במעיים ולכן תופעות הלוואי שלה מעטות יותר מאשר אלה של תרופות הנספגות סיסטמית. לכן אין בדעת Hazen להשתמש בתכשירים אנטיביוטיים שעלולים לפגוע אנושות במיקרוביום כולו.
האם שינויים דיאטתיים עשויים לעזור?
במאמר מערכת שהתייחס לפרסום של Hazen וחב', החוקרים Awoyemi ,Hov ו- Trøseid מבית הספר לרפואה באוסלו, סבורים ש-PAG נראה כסמן מבטיח של מחלה קרדיו-וסקולרית, כולל אי-ספיקת לב, והמחקר המצוטט עשוי להצביע על כך ש-PAG הוא יעד פוטנציאלי תרפויטי לטיפול באי-ספיקה.
כותבי מאמר המערכת שואלים האם מטופלים עם אי-ספיקת לב יקבלו מרופאיהם עצה לא לאכול מזון עשיר בפנילאלנין, שהוא קודמן של PAG, כדי להימנע מרמות גבוהות של האחרון.
החוקרים מאוסלו מציינים שהממתיק המלאכותי aspartame שהוא פפטיד עשיר בפנילאלנין, נמצא לאחרונה כרוך בסיכון מוגבר לאירועים קרדיו-וסקולריים. כמן כן הם מציינים שמזון המבוסס על חלבון של בעלי חיים נראה פועל כקודמן של PAG ושל TMAO.
הם גם מזכירים שקולטנים β-אדרנרגיים אינם אקסקלוסיביים למערכת הקרדיו-וסקולרית, וכראייה לכך הם מצטטים את העובדה שלאחרונה נמצא ש-PAG קשור גם לסיכון של התפתחות סרטן ערמונית, כנראה דרך ההשפעה של איתות β-אדרנרגי על תאי סרטן.
מעניין שגם קבוצת חוקרים סיניים מגיעים למסקנה דומה. Zong וחב' פרסמו בחודש מאי 2022 ב- ECS Heart Failure את תוצאות מחקרם שהצביעו על PAG כגורם סיכון וכאינדיקטור פרוגנוסטי של אי-ספיקת לב.
מחקרם כלל 956 משתתפים שאושפזו עם אי-ספיקת לב. רמת PAG בדמם נמדדה בשיטת liquid chromatography-tandem mass spectrometry. ממצאי מחקרם היו כדלקמן: רמות PAG בנסיוב היו מוגברות במטופלים עם אי-ספיקה כרונית (3.32 מיקרומולר לעומת 1.25 מיקרומולר באנשים בריאים, ממצא משמעותי סטטיסטית p<0.001).
כן נמצא במחקר זה שרמות מוגברות של PAG היו כרוכות בסיכון גבוה לתמותה במטופלים עם אי-ספיקת לב (HR: 2.049). מסקנת החוקרים בסין היא ש-PAG עשוי להיות אינדיקטור מועיל של אי-ספיקה.
יהיה מעניין להמשך ולעקוב אחר מחקרים נוספים עם מסקנות דומות. ככל שמתווספים סמנים ביוכימיים חדשים לתחלואה חשובה זו, כך עשוי להשתפר הטיפול.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
29/01/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
