פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
התכשיר T3D-959 הוא אגוניסט פומי של δ/γ peroxisome proliferator-activated nuclear receptor (PPAR), נמצא מספק תוצאות מבטיחות בניסוי אקראי ומבוקר כנגד פלצבו phase 2 , שנערך במטופלים מאובחנים עם אלצהיימר קל עד מתון.
PPAR היא קבוצה של קולטנים בגרעין התא המווסתים תהליכים מטבוליים שונים בגוף.
ישנם שלושה תת-סוגים של :PPAR PPARα, PPARβ/δ ו-PPARγ. PPARα מבוטא בעיקר בכבד, בשריר השלד, בכליות, בלב ובדופן כלי הדם. PPARα קשור למטבוליזם של ליפידים וליצירת אנרגיה.
PPARα משפעל גנים השוברים חומצות שומן ומעבירים אותם למיטוכונדריה לצורך חמצונם.PPARγ מבוטא בעיקר ברקמה השומנית, בה הוא מסייע להתמיינות של תאי השומן וקליטת גלוקוז.
PPARγ מהווה יעד למספר תרופות כגון thiazolidinedione לטיפול בסוכרת type 2. PPARβ/δ מבוטא באופן נרחב ברקמות שונות כולל המוח, הקיבה והמעי הגס. הוא קשור לחמצון ליפידים ולהתמיינות התאים, וכן מאפנן תהליכי דלקת וריפוי פצעים.PPARs יכולים להיות משופעלים על ידי ליגנדים טבעיים או סינטתיים כגון חומצות שומן, eicosanoids ותרופות.
כאשר הם נקשרים לליגנדים שלהם, PPARs יוצרים הטרודימרים עם קולטן גרעיני נוסף הידוע כ-RXR. הקומפלקס PPAR-RXR נקשר אז לרצפים ספציפיים של DNA הידועים כ- PPAR response elements(להלן PPREs), ומווסת את השעתוק של גנים.
תוצאות הניסוי מספקות ראיות קליניות לשינוי של פתולוגיות שונות של מחלת אלצהיימר הקשורות לבעיית הרבדים העמילואידיים, זאת על פי John Didsbury המנהל את הניסוי בחברת T3D Therapeutics, Inc, המייצרת את התכשיר הנידון. על פי חוקר זה, חשוב לציין שממצאי ניסוי PIONEER שהוצגו בכינוס ה-16 של ניסויים קליניים במחלת אלצהיימר, גרמו להפתעה עד כדי הלם בקרב משתתפי הכינוס.
כאמור, משפחת PPAR של חלבונים מסייעת לווסת את רמת הסוכר בדם כמו גם את רמת הטריגליצרידים. הרציונל להערכה של אגוניסטים של PPAR, מבוסס על ההיפותזה שמחלת אלצהיימר ספורדית היא בעיקרה מחלה מטבולית תלויית-גיל. T3D-959 היא התרכובת הראשונה המשפעלת אתPPAR-δ , שפותחה כדי לטפל במחלת אלצהיימר. באופן ייחודי, תכשיר זה משפעל גם את ,PPARγ מה שעשוי להוסיף עוצמה בוויסות של תפקוד לקוי של ניצול אנרגיה במוח, ומטבוליזם של ליפידים במחלת אלצהיימר.
בניסוי PIONEER נבחנו שלושה מינונים שלT3D-959 (15 מיליגרם, 30 מיליגרם ו-45 מיליגרם) בהשוואה לפלצבו, ב-250 מבוגרים עם מחלת אלצהיימר קלה עד מתונה, כאשר T3D-959 או פלצבו נלקחו אחת ליום למשך 24 שבועות.
בסך האוכלוסייה לא הושגו יעדי הטיפול, מה שהפתיע מאוד את Disbury ואנשי הצוות שלו, אשר תמהו כיצד ייתכן שהטיפול בפלצבו שיפר כל כך את מדדי אלצהיימר בניסוי שנמשך 6 חודשים? יש סברה שהכללתם בניסוי של כאלה ללא מחלת אלצהיימר תוך התבססות על מספר נמוך המקובל של משתתפים עם ApoE4 חיובי, הגדיל את הביצועים הקוגניטיביים, ורק 45% מהמשתתפים בניסוי עם יחס נמוך של pTau-217 (סמן ביולוגי המצביע על היעדר מחלת אלצהיימר).
הרציונל של הערכת אגוניסטים של PPAR במחלת אלצהיימר מבוסס על ההיפותזה של אלצהיימר ספורדי הוא באופן בסיסי מחלה מטבולית תלוית-גיל שאפילו זכתה לכינוי סוכרת (type 3 (Monte ו-Tong ב-Biochem Pharmacol משנת 2014). שלא כמו תרופות אחרות לסוכרת המכוונות כנגד PPAR, שנבחנו קודם לכן בהקשר של מחלת אלצהיימר, T3D-959 אינו thiazolidinedione.
פורסמו עד כה שלושה דיווחים על תוצאות ניסויים קדם-קליניים בהם נבחן T3D-959 במחלת אלצהיימר.
בשניים מדיווחים אלה, נמצאו שיפורים בניווט המרחבי, בזיכרון, ובביצועים המוטוריים של חולדות שהוזרקו קודם עם streptozotocin שהוא תכשיר המשמש בכימותרפיה של סרטן הלבלב, על סמך היותו מרעיל תאי β מייצרי אינסולין ומשמש גם במקרי מודל של סוכרת במכרסמים (Tong וחב' ב-J Alzheimers Dis משנת 2016).
מאמר נוסף דיווח על כך ש-T3D-959 גרם לנורמליזציה של השינויים המושרים בחולדות על ידי streptozotocin בסמנים ביולוגיים,pTau ,Abetapp ,Abeta42 ,ubiquitin ,SNAP-25 ,IGF-1 receptor ,synaptophysin ,IRS-1 ,Akt ,mTOR synaptophysin ו-S9-GSK-3β (de la Monte וחב' ב-J Alzheimers Dis משנת 2017).
הממצאים:
ביולי 2015, ניסוי phase 1/2 גייס 36 מטופלים עם מחלת אלצהיימר קלה עד מתונה על מנת להשוות טיפול של שבועיים עם T3D-959 במינונים יומיים של 3, 10, 30 ו-90 מיליגרם.
ניסוי זה לא כלל קבוצת פלצבו.
בניסוי נבחנו שינויים בתוצאים ראשוניים מהמצב בבסיס הניסוי של המטבוליזם המוחי של גלוקוז כפי שנקבע בשיטת FDG-PET, וכן בשינוי התפקודי, ובקשרים בין הקליפה הסינגולטית האחורית לבין ההיפתלמוס, כפי שנמדד על ידי FMRI במנוחה. FMRI או Functional Magnetic Resonance Imaging היא שיטת דימות מוחי המשמשת למדידת פעילותם של אזורים במוח בעת ביצוע מטלות שונות.
fMRI הוא אחד הכלים המחקריים החשובים ביותר בתחום מדעי המוח.
דימות תהודה מגנטית תפקודי הוא מדד עקיף של פעילות מוחית. סריקת fMRI אינה מודדת באופן ישיר את פעילותם החשמלית של תאי העצב במוח, אלא משתמשת בקשר שקיים בין פעילות מוגברת של תאי עצב בתוך המוח לבין התגובה של מערכת הדם לאותה פעילות. כאשר אזור מסוים במוח מגביר את פעילותו, סריקת ה-fMRI מסוגלת לזהות שינויים שחלים בזרימת הדם לאותו אזור, ובכך לספק מידע על פעילות באזורים שונים במוח בנקודת זמן מסוימת. בניגוד לדימות תהודה מגנטית סטנדרטי, אשר מספק תמונה סטטית של הרקמה הנסרקת, דימות תהודה מגנטית תפקודי מעניק תמונה דינמית של המתרחש בתוך המוח.
פעולתה של סריקת ה-fMRI מתבססת על התכונות המגנטיות של החלבון המוגלובין, שתפקידו לשאת מולקולות של חמצן במערכת הדם ולהוביל אותן לעבר תאים בגוף. המוגלובין שאינו נושא חמצן נוטה להימשך לשדה מגנטי חיצוני שמופעל עליו (פאראמגנטי), ובשל כך הוא נוטה להגיב לשדה המגנטי בתוך מכשיר ה-MRI ולהפריע לאותות שנמדדים על ידו. לעומת זאת, המוגלובין שנושא מולקולות חמצן הוא חסין יחסית לשדות מגנטיים (דיאמגנטי), ומאפשר קבלת אותות MRI חזקים יותר. התמונה שמתקבלת ב-fMRI מציגה ניגוד בין אזורים שונים בהתבסס על רמת ההפרעה לאות התהודה המגנטית, ובכך מראה היכן נמצאת באותו רגע כמות מוגברת של המוגלובין מחומצן.
כאשר ישנה פעילות של תאי עצב בתוך המוח, הכוללת בין השאר יצירה של דחפים עצביים, אותם תאים זקוקים לאספקה של אנרגיה. אנרגיה זו, שמגיעה בצורת גלוקוז, נחוצה בין היתר על מנת להפעיל משאבות יונים בקרום התא ולהשיב את תאי העצב למתח מנוחה.
על מנת לספק את הגלוקוז הנדרש, נוצרת זרימה מוגברת של דם למוקד הפעילות (בטווח של מספר מילימטרים מתאי העצב), אשר במקביל גורמת גם להצטברות מקומית עודפת של המוגלובין מחומצן.
השינוי ביחס בין המוגלובין מחומצן ללא-מחומצן, אשר מתרחש לאורך מספר שניות לאחר תחילת הפעילות העצבית, מזוהה במהלך סריקת ה-fMRI ומהווה אינדיקציה לפעילות תאי העצב באותה נקודה.
שימוש אפשרי אחד הוא לצורך תכנון של ניתוחי מוח, כגון הסרה של גידול מוחי או מוקד אפילפטי.
אחד הדברים החשובים בניתוחים שכאלה הוא להימנע מפגיעה באזורים שחשובים לתפקודים קריטיים של האדם, כדוגמת תפקודים מוטוריים, יכולת שימוש בשפה או קידוד זכרונות.
מוחות של אנשים שונים אינם בנויים בצורה זהה (למשל בדומיננטיות של תפקוד מסוים בין שתי ההמיספרות), ולכן סריקת fMRI יכולה לספק למנתח מידע רב-ערך על מיקומם המדויק של אזורים קריטיים במוחו של החולה, שיש להיזהר מפגיעה בהם במהלך הניתוח.
כמו כן, דימות תהודה מגנטית תפקודי יכול לסייע בפרוגנוזה של פגיעות מוחיות, על מנת להבין מה מצב התפקוד המוחי של החולה בעקבות הפגיעה ולנטר כל הידרדרות או התאוששות שחלים במצבו. בדיקה כזו עשויה להיות רלוונטית למספר רב של מצבים, וביניהם שבץ מוחי, גידול במוח, טראומה, מחלות ניווניות כגון אלצהיימר ועוד.
אנליזה של APOE, מטבולומיקה של ליפידים בדם, ובחינת ADAS COG 11 שימשו בניסויים שנערכו בפלורידה ובצפון קרוליינה. בדיקת ADAS COG 11 או Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, היא אחת הבדיקות המשמשות ביותר למדידה של קוגניציה בניסויים מחקריים וקליניים הבוחנים תרופת חדשות.
בדיקה זו אף שימושית יותר מאשר ה-Mini Mental State Exam, ומטרתה למדוד התבטאות שפתית וזיכרון. בדיקת ADAS COG 11 מוורכבת מ-11 חלקים ונמשכת בערך 30 דקות. ניסוי זה הושלם ביוני שנת 2016 על ידי Chamberalin וחב' ב- Alzheimers Dis J.
התכשיר T3D-959 התברר כבטיחותי, כאשר ריכוזיו בפלזמה מתאימים לשפעול של PPARδ.
התכשיר שיפר סמנים בדם כגון רגישות לאינסולין, והגביר באזורי מוח רבים מטבוליזם של גלוקוז. בנוסף, מספר שיפורים נצפו בבדיקת ADAS COG 11, הקשורים לכאורה לגנוטיפ APOE. בחודש מאי 2019, החברה הודיעה שקיבלה מענק של הNIH- להתחיל ניסוי phase 2 הידוע כ-PIONEER (או Prospective Therapy to Inhibit and Overcome Alzheimer’s Disease Neurodegeneration via Brain EnErgetics and Metabolism Restoration). הניסוי החל במארס 2021 תוך גיוס 256 מטופלים עם מחלת אלצהיימר קלה עד מתונה.
הניסוי כפול הסמיות שיתבצע ב-41 מרכזים רפואיים בארה"ב, יבחן משך 6 חודשים שלושה מינוני T3D-959 : 15, 30, ו-45 מיליגרם שיושוו לפלצבו. בדו"ח ביניים מאוגוסט 2022 נמסר התכשיר נמצא בטיחותי ללא כל תופעות לוואי. הניסוי אמור להסתיים בשלהי שנת 2023.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
17/12/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
