תופעות לוואי של GLP-1

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב

GLP-1 (לל glucagon-like peptide-1) הוא הורמון פפטידי השייך למשפחת האינקרטינים, ביחד עם GIP, המופרשים מרירית המעי וגורמים להפרשת אינסולין, עיכוב בהפרשת גלוקגון והאטה בהתרוקנות הקיבה.

השפעות אלו תורמות להורדת רמות הסוכר בגוף וירידה בתחושת הרעב ובכך מתאימות לטיפול בסוכרת.

רק לפני שנים אחדות לאחר הפרסומים הראשונים על תרופה חדשה למניעת השמנה, אחד מכל שמונה מבוגרים אמריקאים ניסה את הטיפול עם semaglutide (שם מותג Ozempic) או תכשיר אחר בקבוצה זו.
האגוניסט של הקולטן של GLP-1 ודומיו, גרמו למהפכה ברפואת ההשמנה. אך תרופה זו אינה חפה מבעיות. בימים המוקדמים של שיגעון התקשורת בנושא זה, והחלו מופיעות ידיעות על מטופלים שתופעות הלוואי הגסטרו-אינטסטינליות בעקבות שימוש ב-Ozempic גרמו לאשפוזם ביחידות טיפול נמרץ.

הבעיה נבעה מכך שנוטלי התרופה סרבו להתלונן, כיוון שהם אכן ירדו במשקל, אך לעתים נאלצו להגיע לטיפול נמרץ עם עצירות קיצונית, או עם חסימת המעי הדק, זאת על פי Caroline Apovian העומדת בראש היחידה להתנהלות עם השמנה במרכז הרפואי Brigham & Women בבוסטון ופופסור לרםפוה בבית הספר לרפואה של Harvard. אך על פיה דברים השתנו לטובה.
סקירה עדכנית של מחקרים בנושא, מצאה שמטופלים רבים עדיין חווים תופעות לוואי אם כי ברמה קלה עד מתונה, זאת במינונים שהולכים וגדלים, אך שחוסר הנעימות מתפוגגת עם הזמן. באופן גס, 7% מהמטופלים מפסיקים את צריכת Ozempic בגלל תופעות לוואי אלו.

מהם אם כן הנתונים העכשוויים על תופעות הלוואי של GLP-1?

בתלות בתסמין ובתרופה הספציפית, בין שליש למחצית המטופלים יחוו צמוקה כלשהי של הקיבה.
בסקירה מקיפה, כאשר בוחנים את שלושת התרופות ממשפחת GLP-1 הלא הם semaglutide (שמות מותג Ozempic, Wegovy ו-Ribelsus), liraglutide (שמות מותג Saxenda, Victoza), ו-tirzepatide (שמות מותג Maounjaro, Zepbound), הצורכים semaglutide חשו בהשוואה לאחרים את הגרוע ביותר. בחילה דווחה באופן השכיח ביותר (44.2% מצורכי semaglutide חשו בה בהשוואה ל-40.2% מבין צורכי liraglutide ו-31% מצורכי tirzepatide. שלשולים, עצירות והקאות פגעו ברבע עד שליש מצורכי semaglutide, ומעט פחות מכך בשתי התרופות האחרות. Avopian מוצאת שמינון זהיר מסייע למטופליה להימנע מההשפעות הגרועות ביותר.

אם המטופל מגיב באופן טורדני, תהייה השעיה בהגדלת המינון של התכשירים וישנה הצעה לצרוך תכשירים ללא מרשם רופא כגון MiraLAX.
קיימים מספר אירועים גסטרו-אינטסטינליים חמורים הפוגעים בפחות מ-1% של הצורכים liraglutide או tirzepatide וב-2.6% מבין הצורכים semaglutide. רובם של אירועים אלה קשורים לכיס המרה.

בשנת 2023 מחקר שכלל נתונים של 18 שנה של ה-FDA, בחן מהי השכיחות בה מטופלים דיווחו על מחשבות אובדניות או על דיכאון כבד במהלך צריכת תכשירים של GLP-1.
החוקרים מצאו שבהשוואה לאינסולין ומטפורמין צורכי semaglutide ו-liraglutide דיווחו בחלקם על מחשבות אלו.
תכשירי GLP-1 אחרים לא הראו את התופעות הללו. יחד עם זאת, על פי החוקרים לא היה קשר מנגנוני שכרך את שני התכשירים האמורים עם ההשפעות הללו.

מחקר אחר בדק את תופעות הלוואי המתוארות בין השנים 2018-2022, בהם השימוש בשני התכשירים האמורים גדל באופן בולט, אך לא מצא קשר בין מחשבות אובדניות או כאלה של פגיעה עצמית וצריכת 2 תכשירי GLP-1.

מחקר נוסף שבדק כמעט 300,000 צורכי תכשירים אלה לא מצא סיכון להתאבדות. ישנם מספר גורמים המשחקים כאן תפקיד. מטופלים עם סוכרת ו-obesity נמצאים בסבירות גבוהה יותר לסבול מדיכאון. וחשוב מכך, גם אם יש קשר כזה, הסיבה לו אינה ברורה.
לדוגמה, אלה המאבדים משקל כתוצאה מניתוח בריאטרי נמצאים בסיכון גבוה יותר לסבול מדיכאון, שימוש בתומרים אסורים ומגרימת נזק עצמי. תסמינים אלה כנראה קשורים לאיבוד המשקל עצמו ולא לתכשירים.
על פי Apovian, חלק מהאנשים אוכלים להקל תופעות פסיכולוגיות אחרות. חוקרת זו מצאה שמגעים מנטליים גדלים כאשר איבוד המשקל משמעותי יותר (23 עד 45 ק"ג).

מספר מחקרים בחנו קשר בין תופעות הנגרמות על ידי GLP-1 וגורמים הקשורים לראייה.
מחקר אחד מצא ש-semaglutide ו-lixisenatide קשורים משמעותית עם תופעות לוואי כגון ראייה לא ברורה ורטינופתיה הנגרמת מסוכרת.
בקיץ 2024 התפרסם מחקר שכלל 17,000 מטופלים סוכרתיים או כאלה הסובלים ממשקל-יתר, שמצא קשר בין semaglutide לבין התופעה המוכרת כ-
nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy(להלן NAION) שהיא סיבה שכיחה לעיוורון בגלל נזק לעצב הראייה.
מחקר זה מצא גידול מהותי של NAION בקרב צורכי semaglutide בהשוואה לאלה הצורכים תכשירים אחרים לטיפול בסוכרת type-2 או במשקל-יתר.

בספטמבר 2924 התפרסם מחקר שכלל 135,000 איש שבחן NAION באלה עם סוכרת type 2 משקל-יתר או שניהם. מחקר זה השווה תוצאות עם תכשירים שאינם GLP-1 ולא מצא סיכון מוגבר של NAION. מטה-אנליזה משנת 2023 מצאה שרק תכשיר אחד של GLP-1, הלא הוא albiglutide, היה בעיתי ולכן הוא הוסר מעל המדפים כבר בשנת 2017, מחקר זה קבע שששת התכשירים האחרים שאושרו על ידי ה-FDA לא גרמו לתופעות לוואי מוכרות.
בסתיו 2024 ה-FDA עדכן את הנתונים עבור semaglutide, liraglutide ו-tirzepatide בתוספת אזהרה בדבר הסיכון של הכנסת אוויר לריאות (אספירציה) במהלך ניתוח.
תכשירי GLP-1 מעכבים את התרוקנות הקיבה כך שגם אם המטופל יכול היה לצום לפני ניתוח, חלק מהמזון או מהמשקאות יכול להיוותר בקיבה. לפיכך. ניתנו הוראות בדבר שימוש בתכשירים אלה לפני ניתוח. ההוראות מתייחסות למינון, לתסמינים ולמצבים קליניים אחרים. הסיכון גדול יותר בפאזת ההסלמה, וככל שהמינון גדול יותר כן גם הסיכון.

מחקרים בחולדות רומזים לכך שסיכון גדל לסרטן התירואיד, אך מחקר עוקב לא מצא לכך ראיות. יחד עם זאת, נמצאה אי-ספיקה של המעי הגס בצריכת tirzepatide. נמצא באחד המחקרים שפנקראטיטיס חריפה עלולה להיות קטלנית בצריכת semaglutide.
בהקשר של פנקראטיטיס, מחקרים מצאו ששני התכשירים semaglutude ו-liraglutide עלולים להגביר את הסיכון לפנקראטיטיס, לחסימת מעיים ול-gastroparesis או שיתוק הקיבה, או התרוקנות איטית של הקיבה), שהוא מצב בו שרירי הקיבה אינם מתפקדים באופן נורמלי.
במצב רגיל, התכווצויות שריריות חזקות דוחפות את האוכל דרך מערכת העיכול. אך במצב של גסטרופרזיס השרירים בדופן הקיבה אינם עובדים כראוי או לא עובדים בכלל. דבר זה מונע מהקיבה להתרוקן. לגבי פנקראטיטיס רק 0.2% מהמטפלים עם תכשירי GLP-1 סבלו ממפגע זה.

כאשר בוחנים את האיזון בין תופעות הלוואי המתוארות למעלה לבין היתרונות של ירידה במשקל, וברמת הסוכר בדם, והסיכון המופחת ללחץ-דם גבוה, למחלת לב, לשבץ מוחי, לתסמונת המטבולית, למחלת כבד שומני, למספר סוגי סרטן, היתרון של צריכת תכשירי GLP-1 נראה ברור. Apovian ממליצה שברגע שמישהו מתחיל לצרוך תכשירי GLP-1, יש לנטר את השימוש בהם בהקפדה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
15/12/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן