תוספים ותכשירים אלטרנטיביים לטיפול בדלקת מפרקים וסחוס osteoarthritis.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,  פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אוסטאוארתריטיס הוא מפגע המציק ליותר מ-30 מיליון אמריקנים ולאחד מכל עשרה בריטים בגיל שבין 35 ו-75 שנה.

הטיפול המקובל והשכיח הוא בנוגדי-דלקת לא סטרואידליים (NSAIDs) הכולל תרופות המעכבות את האנזים COX-2, המקובל כיעיל אך גם כרוך בתופעות לוואי כדימומים במערכת העיכול.

הסובלים מאוסטאוארתריטיס הצורכים NSAIDs הם בסיכון הגבוה פי-5.5 לחוות תופעות לוואי המחייבות אשפוז בהשוואה ללא משתמשים בתרופות אלה.

בבריטניה מדי שנה נרשמים 12 אלף אשפוזים,  ובערך 2,000 פטירות משימוש ב-NSAIDs, ומכאן מובנת נְהייתם של הסובלים מאוסטאוארתריטיס אחר פתרונות של הרפואה האלטרנטיבית.

מדי שנה מוציאים בארה"ב כ-20 מיליארד דולר ברכישת תוספים (supplements) מקובלים מתחומי הרפואה הנתורופאתית, הצמחית (herbal) או החלופית (alternative).

זהו שוק נכבד מאוד בהיקפו, ויתרונו-ואולי חסרונו- בכך שהוא אינו נזקק ברוב המכריע של המקרים למרשם רופא, ואף אינו מתבסס על עקרונות מוצקים של מחקרים וניסויים קליניים, על פי העקרונות המקובלים בפרמצבטיקה בהערכה של תרופות מרשם.

מאז שנת 2000 נרשמו כ-800 מותגים של תוספים המיועדים לקהל הסובל מאוסטאוארתריטיס, כאשר רק לקומץ קטן של מוצרים אלה יש עדויות ובסיס ליעילות ובטיחות לטווח הרחוק. כ-30% מבין האמריקנים עם אוסטאוארתריטיס השתמשו או משתמשים במוצרים חלופיים אלה, על פי דו"ח שהתפרסם בשנת 2004 ב-Preview of Chronic Diseases. נתעכב כאן על המוצרים העיקריים והפופולאריים ביותר, נדון ביעילותם, בטיחותם ובהמלצות הקליניות לגבי השימוש בהם.

גלוקוזאמין-glucosamine: אין ספק שהתוצר הנמצא בשימוש הרב ביותר של אלה עם אוסטאוארתריטיס הוא גלוקוזאמין, שהוא אמינו-סוכר אנדוגני הדרוש לסינתזה של גליקופרוטאינים ושל GAG (glycosaminogycans) שמוצאים בריכוז גבוה בנוזל המפרק (synovial fluid), בגידים ובמבנים נוספים במפרק.

את התוצר גלוקוזאמין מפיקים משלדים של יצורים ימיים ממשפחת הסרטנים או פרוקי הרגליים, ולאחרונה אף מסנתזים אותם במעבדה.

נטילת גלוקוזאמין עשויה להיות בעלת השפעה נוגדת דלקת, ומייחסים לה סיוע לתאים יוצרי הסחוס, הכונדרוציטים, ביצירת GAG, שהוא כאמור מרכיב מרכזי של המפרק (joint).

שתי הצורות השכיחות יותר של גלוקוזאמין, הן גלוקוזאמין הידרוכלוריד וגלוקוזאמין סולפאט, ויצוין שאכן ניסויים קליניים רבים במיוחד התבצעו לבחינת יעילותו של מוצר זה. נכון לתחילת שנת 2008 למעלה מ-20 ניסויים גדולים, מבוקרים ואקראיים התבצעו בהשתתפות כוללת של כ-2,500 מטופלים, להערכת יעילות גלוקוזאמין באוסטאוארתריטיס.

ברוב המחקרים נבחן גלוקוזאמין סולפאט, בעיקר באלה עם דלקת וכאבים בברך ובצוואר הירך, שני המפרקים בהם אוסטאוארתריתיס באה לביטוי בדרך כלל. בשנת 2005 התפרסמה סקירה נרחבת המסכמת תוצאות ניסויים קליניים עיקריים עד אז, ומסקנותיה שאכן גלוקוזאמין מפחית כאבי מפרקים באופן משמעותי.   

כיוון שאוסטאוארתריטיס הוא תהליך מורכב עם תופעות ותלונות מגוונות, נהוג להשתמש בשני מדדים להערכת הנזק: Lequesne Index-מעריך את מידת הכאב ואי הנוחות, מרחק ההליכה המקסימאלי, ורמת הפעילות היומית. WOMAC Index מעריך את דרגת הכאב, קשיחות המפרק, והמגבלות הפיזיות  בהליכה. ראוי לציין שניסויים קליניים המשתמשים במדד Lequesne מוצאים בדרך כלל יתרונות רבים יותר של טיפול בגלוקוזאמין במטופלים עם אוסטאוארתריטיס, אך כאשר משתמשים במדד WOMAC היתרונות פחות מובהקים. המינון המקובל בתוצרי גלוקוזאמין לטיפול במצב הקליני האמור הוא של 1.5 גר' אחת ליום, או חצי גרם 3 פעמים ביום.  גם לסוג התוצר יש משמעות לגבי יעילות הטיפול. ניסויים קליניים רבים השתמשו בתוצר גלוקוזאמין סולפאט הידוע כ-Dona, שנמצא יעיל ביותר בהפחתת כאבים.  

בשנת 2006 התפרסמה בכתב העת היוקרתי New England Journal of Medicine הסקירה של מומחה מספר 1 בעולם התחום הרפואה האלטרנטיבית, Edzard Ernst, בה הוא דן במשמעות גלוקוזאמין בטיפול באוסטאוארתריטיס.

 Ernstמנתח תוצאות ניסוי קליני מאוד מצוטט, בו שימש דווקא גלוקוזאמין-הידרוכלוריד, ונמצא ששימוש בתוצר זה לבד או בשילוב עם כונדרויטין לא הביא להפחתת כאבים במטופלים עם אוסטאוארתריטיס, אך טיפול משולב זה הקל הכאבים דווקא בתת-קבוצה עם תסמינים קשים במיוחד.

ההסבר לממצא הבלתי-צפוי במידה מסוימת של העדר הקלה בכאבים באלה עם אוסטאוארתרטיס ממוצע בטיפול המשולב האמור, הוא בעובדה ש-60% מתוך קבוצת הביקורת של המטופלים בניסוי זה שטופלו בפלצבו, הגיבו בצורה חיובית בכאבים מופחתים, וקשה כמובן לצפות להשפעה חיובית של טיפול תרופתי, כאשר משווים אותו לטיפול פלצבו המפתיע כל כך בהשפעתו החיובית.  

כאשר השוו את הטיפול באוסטאוארתריטיס בגלוקוזאמין סולפאט לטיפול במשכך כאבים כ-acetaminophen הידוע יותר כ-Tylenol, או בתרופות NSAID כ-ibuprofen  (הידוע יותר כ-Motrin), הודגמה יעילותו גלוקוזאמין סולפאט בהפחתת כאבים ובשיפור התפקוד היומיומי. זו הייתה גולת הכותרת של הכינוס ה-70 של איגוד הראומטולוגים בארה"ב בסן-דייגו בשנת 2005.

סקירה שהתפרסמה ב-Lancet ב-2001 דיווחה על 2 ניסויים קליניים באיכות גבוהה שהצביעו על טיפול משך 3 שנים בגלוקוזאמין סולפאט שהפחית משמעותית את הצֵרוּת חלל המפרק בברך של אלה הסובלים מאוסטאוארתריטיס.

מבחינת בטיחותו נחשב גלוקוזאמין לראוי לשימוש אפילו לטווח ארוך של למעלה מ-3 שנים, כאשר תופעות הלוואי אינן חורגות ממה שמקובל בקבוצת הפלצבו או באלה המטופלים עם NSAIDs. התעוררה שאלה לגבי האפשרות שטיפול בגלוקוזאמין פוגע בבקרה על רמת הסוכר בחולי סוכרת. סוגיה זו התעוררה לאור ניסויים בבעלי-חיים, בהם הייתה לכאורה תופעה של עמידות לאינסולין.

אך ניסויים מבוקרים של טיפול פומי בגלוקזאמין-סולפאט או בשילוב של גלוקוזאמין-כונדרויטין בחולי סוכרת לא הראו עלייה ברמת גלוקוזה או ברמת המוגלובין-A1C. שני ניסויים אלה התפרסמו ב-2003 ב-Lancet וב-Archives of Internal Medicine.

עוד סוגיה מעניינת שעלתה בהקשר לכך שגלוקוזאמין עשוי להיות מופק מרכּיכוֹת (shellfish), ויש אנשים האלרגיים ליצור ימי זה. אך האלרגיה היא כנגד מרכיבים בבשר הרכיכה ולא כנגד הקונכייה שהיא מקור הפקת הגלוקוזאמין.   

Chondroitin: חומר זה הוא למעשה GAG או glycosaminoglycan אנדוגני, המהווה אבן בנין ליצירת חומר המשתית (matrix) של המפרק. בטיפולים המקובלים נלקח כונדרויטין בדרך כלל בשילוב עם גלוקוזאמין, אך רוב המחקרים נעשו בשימוש יחיד עם התכשיר chondroitin sulfate.

מחקרים אלה שהחלו בשנות ה-80 ונמשכו עד 2001, הראו למעשה ששימוש ב-chondroitin בשילוב עם משככי-כאבים קונבנציונאליים יעילים יותר משאר שימוש יחיד במשככי הכאבים.

יש אף עדות ראשונית לכך שטיפול ארוך-טווח בכונדרויטין-סולפאט, עשוי להאט את הצֵרוּת החלל המפרקי וממילא את התקדמות התהליך האוסטאוארתריטי. חולשת דיווחים אלה הייתה בעיקר במדגמים הקטנים שנכללו בניסויים אלה, ואף באי השוואה של ההשפעה הקלינית של טיפול משולב במספר תכשירים לטיפול פרטני בכל אחד מהם בנפרד.

אמנם, בשנת 2007 התפרסם ב-Annals of Internal Medicine  מאמר שערך סיכום וניתוח של מספר ניסויים קליניים (meta-analysis) לבחינת השפעת כונדרויטין סולפאט על תהליך אוסטאוארתריטיס של הברך או של צוואר הירך, ומסקנות ניתוח זה אינן מצביעות על יתרונותיו של התוצר האחרון.

מבחינת בטיחותו, כונדרויטין סולפאט נחשב בטוח לשימוש ואף נסבל על ידי הצורכים אותו בדרך כלל במינון יומי של 200 עד 400 מיליגרם פעמיים עד 3 פעמים ביום. יחד עם זאת התעוררה הסוגיה שכונדרויטין מופק למעשה מסחוס של בקר, ובעידן של מחלות בקר העלולות לגרום לנזק במערכת העצבים, יש רגישות מסוימת לסוגיה זו. יחד עם זאת, ראוי לציין שרקמת הסחוס אינה קשורה כלל למצבים של אנצפאלופתיה בבקר, אך מודגש הצורך של יצרני מוצר זה להגביר את הפיקוח בתהליך הייצור של האצוות השונות של כונדרויטין.

SAMe: חומר זה, s-adenosylmethionine, מיוצר בכבד מהחומצה האמינית מתיונין. נראה שהשפעת SAMe בהגברת העובי של הסחוס על ידי הגדלת נפח התאים יוצרי הסחוס, הכונדרוציטים.

מאז אמצע שנות ה-80 מקובל SAMe לטיפול באוסטאוארתריטיס, והמחקרים בתחום זה בדרך כלל עקביים על יעילות הטיפול. מחקרים אלה מצביעים על SAMe כיעיל יותר בהפחתת הכאבים מאוסטוארתריטיס מאשר תרופות NSAIDs.

מחקר שהתפרסם בשנת 2004 השווה טיפול ב-SAMe (1,200 מיליגרם ליום) לטיפול ב-Celebrex המעכב COX-2 (200 מיליגרם ליום). אמנם Cerebrex  היה יעיל יותר בהפחתת כאבים בחודש הראשון של הניסוי, אך לאחר חודשיים שני התכשירים היו יעילים באותה מידה. 

יתרונו של SAMe שהוא בטוח יותר לשימוש ונסבל יותר מאשר תרופות NSAIDs, אם כי הוא עלול להשפיע על פעילות של נוירוטרנסמיטורים דוגמת סרוטונין בכיוון של הגברת פעילות האחרון, וכן יכול SAMe להגביר רמות דופאמין ונוראדרנלין . יש לו אמנם פוטנציאל לגרום לתופעות לוואי של מערכת העצבים המרכזית כגון דאגנות, כאבי ראש, נדודי-שינה, ועצבנות אם כי בפועל תסמינים אלה נדירים ביותר.

מגבלה אחת של צריכת SAMe באוסטאוארתריטיס היא מחירו הגבוה יחסית של המוצר, שיכול להגיע ל-60 עד 120 דולר לחודש במינון המקובל של 200 מיליגרם 3 פעמים ביום. מגבלה אחרת היא היציבות הלא גבוהה של התרופה, באופן שחיי המדף שלה קצרים. אלה המעוניינים דווקא בתרופה זו מוטב שיעדיפו את מלח ה-butanedisulfonate  שלה, שהוא יותר יציב ודרגת הזמינות שלו בגוף גבוהה. 

MSM: חומר זה, methylsulfonylmethane, נמצא באופן טבעי בכמויות זעירות בצמחים ירוקי עלים, פירות וירקות, וכן בבלוטת יותרת הכליה (adrenal) באדם. יתרונותיו בפעילות נוגדת הדלקת שלו, והשפעה משככת כאבים. ניסויים ראשוניים בחיות מראים שהוא מפחית תהליכים ניווניים במפרקים.

לאחרונה התברר שהריכוז הטבעי של MSM בנוזל השדרה ובפלזמה נע בין 0 ל-20 מיקרומול לליטר, וכנראה שהגפרית המהווה חלק מהמולקולה של MSM תפקידו בגוף הוא לתחזוק רקמות החיבור בגוף.

בשנת 2003 הוציאו האמריקנים 115 מיליון דולר על רכישת MSM כתרופה לאוסטאוארתריטיס.

בשנת 2006 התפרסם בכתב העת Osteoarthritis & Cartilage מחקרה של קבוצה באריזונה, בו נכללו 50 גברים ונשים בני 40 עד 76 שנה, הסובלים כולם מכאבי ברכיים. הם טופלו ב-3 גר' ליום MSM או בפלצבו, פעמיים ביום, למשך 12 שבועות. הממצאים הצביעו על כך שהתרופה הפחיתה כאבים ונפיחות אם כי לא שפרה את הקשיחות של מפרק הברך. הבטיחות של טיפול זה טובה, ותופעות הלוואי לא חרגו מאלה של קבוצת הביקורת. עלות מוצר זה היא 5 עד 35 דולר לחודש במינון יומי של 1.5 עד 3.0 גרם.

ציפורני השטן (Devil's claw) ובשמו הבוטאני Harpagophytum procumbens, צמח רב-שנתי נפוץ באזורי הסבנה האפריקאית (בעיקר בנמיביה). החומר למטרות רפואיות מופק מהפקעת של הצמח, והפעילות הפרמאקולוגית של צמח זה מיוחסת לגליקוזידים (בעיקר הֲרְפּגוֹזידים) בעלי פעילות נוגדת דלקת המעכבת את האנזים COX-2 אך לא את האנזים COX-1.

מספר ניסויים קליניים בהם תמצית ציפורן השטן לבד, או בשילוב עם תכשירי NSAID הפחיתו תסמיני כאב של אוסטאוארתריטיס, והם גם נסבלים על ידי המטופלים. תופעות לוואי מתונות נצפות לעתים כגון שלשולים, כאבי בטן ופריחה עורית. כיוון שאין נתונים על השפעה ארוכת-טווח של תוצר זה, אין המלצה מוסמכת לשימוש בו למטרה זו.

כּרכּוֹם (turmeric) ובשמו הבוטאני Curcuma longa, הוא תבלין הנכלל בדרך כלל באבקות curry. המרכיב הפעיל פרמאקולוגית בו הוא ה-curcumin, פיגמנט בעל גוון צהוב. מתברר של-curcumin יש השפעות נוגדות דלקת תוך שהוא מעכב פעילות COX-2, פרוסטגלנדינים ולוֹיקוֹטְריֶאנים. יש מעט ראיות שהוא בעל תכונות המשפרות תסמינים של Rheumatoid arthritis אך עדיין אין המלצה לצרוך אותו במקרי אוסטאוארתריטיס.

זנגביל (ginger) ובשמו הבוטאני Zingiber officinale מוכר בשל סגולותיו המקלות את תופעות הבחילה וההקאות בתקופת ההיריון מה שנהוג לכנות morning sickness. כן נוהגים להשתמש בו במחלות מפרקים ובדלקות ראומטיות, ופעילותו מיוחסת לעיכוב פעילות COX והאנזים lipoxygenase,  

וכן בהפחתת יצירת פרוסטגלנדינים מעודדי-דלקת. אמנם יצרני תוצר זה עודדו ניסויים קליניים עם שתי תמציות של ginger ששווקו בשמות המותגEuvita 33  ו-Euvita 77. אך טיפולים למשך 3 עד 6 שבועות בשני מוצרים אלה לא הביאו לשיכוך כאבי ברכיים בחולי אוסטאוארתריטיס, לאחר הליכה או עמידה. מחקרו של Altman שהתפרסם ב-Arthritis & Rheumatism  ב-2001, אכן לא מצא כל יתרונות בתוצר זה.

תמצית צדף ירוק-שפתיים (New Zealand green lipped mussel) ובשמו הזואולוגי Perna canaliculus, נפוץ ומיוצר בחופי ניו-זילנד. תמצית צדף זה מכילה כ-12% כונדרויטין סולפאט, ומאות שנים של מסורת שימוש בו מתייחסת לסגולותיו בהקלת תסמיני דלקת המופיעים באוסטאוארתריתיס, ואת על ידי הפחתת פעילות של ציטוקינים מעודדי דלקת כמו IL-1, IL-2 ו-IL-6. למרות שמוצר זה עדיין לא שימש במחקרים קליניים כפולי-סמיות ומבוקרים, יש תמיכה "עממית" חזקה בסגולותיו העוברת מפה לאוזן.

בשנים האחרונות רב הפרסום סביב המוצר MegaGluflex לטיפול באוסטאוארתריתיס. מוצר זה מרכיביו העיקריים הם גלוקוזאמין סולפאט וכונדרויטין סולפט, ורבים מהצורכים אותו מעידים על יתרונותיו בשיכוך כאבים, ובשיפור התפקוד המפרקי. אין כלל ספק בכך שתעשיית התרופות עדיין לא מיצתה את כל האפשרויות בתחום התרופות כנגד אוסטאוארתריטיס, ואם לשפוט מעשרות המיליונים הסובלים ממפגע מכאיב ומגביל זה בעולם, עינים רבות נִשאוֹת לעבר תרופה יעילה לטיפול במכאוביהם.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע