פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע' המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
פנקראטיטיס חריפה (להלן פנ"ח) היא אחד מהתרחישים הגסטרו-אינטסטינליים השכיחים ביותר המחייב אשפוז. השכיחות של פנ"ח מוערכת כ-100-140 מקרים לכל 100,000 איש, ובארה"ב נרשמים מדי שנה למעלה מ-300,000 הפניות ליחידות טיפול נמרץ (Sellers וחב' ב-Gastroenterology משנת 2018, ו-Garg וחב' ב-Journal of Clinical Gastroenterology משנת 2019).
אשפוזים כתוצאה מפנ"ח עלו בארה"ב מ-9.5 מקרים ל-12.2 מקרים לכל 1,000 אשפוזים בין השנים 2002 ל-2013. פנ"ח היא מחלה מורכבת עם מהלך מגוון, שקשה בדרך כלל לנבא בשלביו המוקדמים, כאשר בערך 80% מהמטופלים מפתחים מחלה מתונה עד חריפה, אך עם חסר של כשל הלבלב אפילו לאחר 48 שעות מתחילת האירוע (Forsmark וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2016, ו-Krishna וחב' ב-Pancreas משנת 2017).
יחד עם זאת, בערך 20% ממאובחנים עם פנ"ח מפתחים מחלה קשה, עם תמותה של בערך 20% (Lankisch וחב' ב-Lancet משנת 2015).
פתוגנזה ואטיולוגיה של המחלה:
פנ"ח מאופיין על ידי הנזק של התאים האצינריים, שהם היחידות התפקודיות האקסוקריניות של בלוטת הלבלב, מה שגורם להפרשה לא תקינה ושפעול של טריפסינוגן לטריפסין בתוך התאים האצינריים בהם מסונתזים, נאגרים, ומהם מופרשים האנזימים של העיכול.
בתנאים פיזיולוגיים נורמליים, אנזימים אלה משופעלים רק בהגיעם לתריסריון. שפעול של טריפסין בתוך הבלוטה, מגרה גם שפעול של אנזימי עיכול נוספים, מה שידוע כמערכת ה-kinin, מה שגורם לעיכול של הפרנכימה הפנקראטית (Roxvall וחב' ב-Biological Chemistry Hoppe Seyler משנת 1991, ו-Uehara וחב' ב-Advances in Experimental Medicine & Biology משנת 1989).
חסימה של צינוריות הפנקריאס (מה שידוע כ-Gallstone pancreatitis) היא אחד הגורמים היותר שכיחים של הנזק האצינרי, על ידי שנגרם לחץ מוגבר בצינוריות אלו, והופעת בצקת אינטרסטיציאלית בלבלב, והצטברות של נוזל העשיר באנזימים בתוך רקמת הבלוטה (Harvey וחב' ב-British Journal of Surgery משנת 1989).
לחילופין, נזק ראשוני לתאים האצינריים עלול להיגרם על ידי מגוון גורמים אחרים, כמו סידן המווסת את השפעול של טריפסין, הפרשה בלתי תקינה של סידן תוך-תאי, הגברה של חדירת סידן חוץ-תאי לתוך התאים, או פגיעה משובשת במנגנון הקליטה מחדש (reuptake) של סידן על ידי תאי הלבלב, כל אלה גורמים לעלייה ברמת הסידן בתאי האצינרי בלבלב, עליה המזרזת שפעול טרם-עת של טריפסינוגן והפיכתו לטריפסין מה שגורם לנזק חמור ואף למוות של תאים אלה (Kruger וחב' ב-American Journal of Pathology משנת 2000, ו-Li וחב' ב-World Journal of Gastroenterology משנת 2014).
גם אתנול מהווה סיבה שכיחה לפנ"ח, אם כי הפתוגנזה שלו אינה ברורה, אך הסברה היא שאתנול משבש מסלולים ביוכימיים אחדים בתאי האצינרי. אם כן, מחלת אבנים בצינוריות הלבלב אחראית ב-21-33% מהמקרים לפנ"ח (Zilio וחב' ב-HPV משנת 2019, ו-ואלו צריכת אלכוהול מוגברת אחראית ב-16-27%מהמקרים לפנ"ח (Papachristou וחב' ב-Annals of Gastroenterology משנת 2017).
סיבות אחרות לתרחיש זה כוללות היפר-טריגליצרידמיה (באופן טיפוסי מעל 1,000 מיליגרם/דציליטר) האחראית ל-2-5% מהמקרים, פנקראטיטיס משפחתית, היפרקלצמיה, או הדבקה נגיפית.
גידולים פּרי-אמפולריים (שהם סוגי סרטן הנוצרים ליד האמפולה ע"ש Vater ומכילים בין השאר קרצינומה של ראש הפנקריאס), מסות לא ממאירות בראש הלבלב, ונגעים ציסטיים בלבלב, עלולים לגרום לחסימה של צינורית הבלוטה ועל ידי כך להפריע לזרימת אנזימי הלבלב בבלוטה, מה שעלול להביא לשפעול אנזימים אלה בתוך הבלוטה.
הִצָּרוּת של כלי הדם בבלוטה בנוסף לעיוות מולד של כלי דם אלה (מה שידוע כ-pancreas divisum), גם כן חוסמים שפיעה של אנזימי הבלוטה לגרימת פנקראטיטיס.
פנ"ח עלולה להיגרם מטיפול חודרני של האמפולה ושל צינורית הלבלב או לאחר פרוצדורה של ERCP או endoscopic retrograde cholangiocreatography (על פי Kochar וחב' ב-Gastrointestinal Endoscopy משנת 2015 עם סיכון של 10-15%, או לאחר בדיקת אולטרה-סאונד אנדוסקופית של הלבלב (Wang וחב' באותו כתב-עת משנת 2011) עם סיכון של פחות מ-1%.
פרוצדורת ERCP מתבצעת לצורך אבחון מפגעים המרה והלבלב ולצורך טיפול בחלק ממפגעים אלה. הבדיקה מבוצעת בעזרת מכשיר גמיש (אנדוסקופ) המוחדר דרך הפה לתוך התריסריון ומגיע עד לפתח צינור המרה והלבלב (פפילה). דרך תעלת האנדוסקופ, מוחדרת צינורית פלסטית לתוך פתח הפפילה ודרכה מוזרק חומר ניגוד על בסיס של יוד, המאפשר (תחת שיקוף רנטגן) להדגים את צינורות המרה והלבלב.
למעלה מ-500 תרופות נחשדות ככאלה העלולות לגרום לפנ"ח, ולפחות 30 מרשימת תרופות אלו נמצאו כרוכות בנזק ללבלב, כאשר נעשה בהן שימוש מתמשך (Nitsche וחב' ב-Current Gastroenterology Reoprt משנת 2012, ו-Simons-Linares וחב' ב-Pancreas משנת 2019).
בין התרופות האחרונות נציין את אלה: אצטאמינופן, אצטאמינופן/קודאין, 5-אמינוסליצילאט (שם מותג Sulfasalazine), אמיודרון, סטרואידים אנדרוגניים אנבוליים, azathiorine, קאנאביס, cimetidine, ציספלטין, carbimazole, carbamazapine, כלומיפן, didanosine, אסטרוגנים, enalapril, טמוקסיפן, furosemide, telaprevir, ranitidine, nadolol, losartan, מתילדופה, isoniazid, פלג'יל, lamivudine, sulindac, pyritinol, perindopril, saxagliptin, procainamide, טטרציקלין, trimethoprim, חומצה ולפרואית ומספר סטטינים (סימבסטטין, pravasatin ו-rosuvastatin.
מספר גורמי-סיכון נוספים המוזכרים בהקשר של פנ"ח הם obesity, גיל מתקדם, עישון, ונשאוּת של HIV. האטיולוגיה של פנ"ח משתנה גם גיאוגרפית, וכך לדוגמה, בעוד שחסימת צינורות הלבלב על ידי אבני-מרה אחראית ל-26% מהמקרים בארה"ב, היא אחראית ל-68% מהמקרים באמריקה הלטינית.
מבחינים בשני תת-סוגים של פנ"ח:
א) פנקראטיטיס בצקתית אינטרסטיציאלית;
ב) פנקריאטיטיס כיבית. הסוג הראשון מאופיין על ידי דלקת ובצקת של הפרנכימה הפנקראטית ושל הרקמות הסב-פנקריאטיות. בסוג פנ"ח זה, מופיעה הגדלה דיפוזית או מקומית של פרנכימת הלבלב.
תרחיש זה יכול להתפתח לפנקראטיטיס כיבית כאשר עלול להיגרם מוות של רקמה פנקראטית, או של רקמה סב-פנקראטית.
שתי הצורות של פנ"ח יכולות להיות כרוכות עם סיבוכים מקומיים של הצטברות נוזלים או מוצקים פנקראטיים. הצטברות של נוזל פנקראטי מתפתחת תוך 4 שבועות מתחילת תסמיני המחלה, ומכילה בעיקר נוזל. במחלה כיבית חריפה מכיל הנוזל הפנקראטי גם מוצקים (Foster וחב' ב-Radiographics משנת 2016). ההתייחסות להצטברות של נוזלים ומוצקים בלבלב המתמידה גם לאחר 4 שבועות, היא כאל פסבדו-ציסטות וכיבים walled-off.
התופעה של walled-off pancreatic necrosis (או WOPN) שהיא כאמור סיבוך מאוחר של פנ"ח היא לא שכיחה אך עלולה להיות קטלנית.
הצטברויות פנקראטיות או סב-פנקראטיות יכולות להזדהם באופן שניוני. בנוסף להצטברויות הפנקראטיות, סיבוכים מקומיים יכולים לכלול חסימה של ה-pylorus ומניעת מעבר מזון למעי הדק באופן המעודד הקאות, וכן תופעות של נמק במעי הגס, ופקקת של וריד השער או בטחול (Banks וחב' ב-Gut משנת 2013).
הופעה קלינית ואבחון:
כאבי בטן הם התסמין המובהק ביותר המצביע על פנ"ח. הכאב מתואר בדרך כלל ככאב קבוע המקרין מדי פעם לגב, ועלול להחמיר על ידי אכילה, שתייה, או שכיבה אפרקדנית.
תסמינים מלווים נוספים כוללים בחילה, הקאות וחום קל-עד-מתון. הערכה של חשד של פנ"ח מתחילה עם בירור מקיף של ההיסטוריה של אפיזודות של תסמיני פנ"ח ושל גורמי הסיכון לתרחיש זה, כולל מחלת אבני כיס המרה, צריכת אלכוהול, היסטוריה משפחתית של פנקראטיטיס כרונית או חריפה, זיהומים מהעת האחרונה, טראומה, עקיצות של חרקים, או תחילת צריכה של תרופות חדשות.
בחינה גופנית, מגלה לעתים קרובות נפיחנות בטנית, וירידה בקולות מעי.
בדיקות מעבדה כימיות כוללות רמות עמילאזה, ליפאזה ופאנל בדיקות של תפקודי כבד, ועשויות לסייע לאשש אבחון של פנ"ח כמו גם סיוע בזיהוי האטיולוגיה של התרחיש (כגון היפרקלצמיה).
רמות מוגברות של בילירובין ישיר או של alkaline phosphatase יכולות להצביע על נוכחות אבן בכיס המרה, או אפשרות שאבן כזו חלפה זה עתה.
בדיקות נוספות של אולטרה-סאונד טרנס-בטני, לזיהוי אפשרי של אבן מרתית, ורמת טריגליצרידים בנסיוב, צריכות גם הן להתבצע.
יש צורך לבצע בדיקת IgG4 כאשר קיים חשד שמדובר בפנקראטיטיס אוטו-אימוני.
בדיקות הדמייה כ-CT או MRI יכולות להידרש על מנת להעריך את השינויים המבניים בבלוטה בפנ"ח, אך בדיקות אלו אינן מנדטוריות בהתנהלות בשלבי מחלה מוקדמים. מטופלים עם התקפים נשנים של המחלה, או אלה עם סיפור משפחתי של המחלה ללא איתור הגורם האטיולוגי להתרחשותה, אמורים לעבור בדיקות גנטיות להעריך פנ"ח תורשתי.
על מנת לאבחן פנ"ח, המדרג של Atlanta מחייב קיום של 2 קריטריונים מתוך שלושה:
1) כאבי בטן אופייניים;
2) רמות האנזימים עמילאזה וליפאזה הגבוהות לפחות פי-3 מרמת הסף העליון של הנורמה;
3) ממצאי הדמייה טרנס-בטנית (CT עם חומר ניגוד או MRI) המרמזים לפנ"ח. תרחיש זה יכול להיות מאובחן ב-80% מהנבדקים על סמך כאבי בטן ורמות מוגברות של 2 אנזימי הבלוטה (Parnitczky וחב' ב-PLos One משנת 2016).
יש לציין, שתוספת מועילה באבחון פנ"ח היא בדיקת CT, במקרים מסופקים, על מנת לשלול מצבים בטניים אחרים שיכולים לחקות פנ"ח כגון כיב בתריסריון שעבר ניקוב (פרפורציה).
נמשיך ונדון בפנקראטיטיס חריפה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
21/02/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
