תובנות חדשות להבנת המאפיינים הקליניים והטיפול בפסוריאזיס – ספחת חלק ג

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

תכשירים ביולוגיים לטיפול במקרים מתונים עד חמורים של פסוריאזיס רובדי: המעבר לתכשירים ביולוגיים לטיפול בתרחישים מתונים עד חמורים של סוג הפסוריאזיס העיקרי, הוא לבטח הצעד התקדם והמבטיח ביותר בשדה הדרמטולוגיה. ארבעת הסוגים של טיפול ביולוגי בפסוריאזיס כוללים:
א) מעכבי TNF;
ב) מעכבי הציטוקינים IL-12/23;
ג) מעכבי הציטוקין IL-17; ומעכבי הציטוקין IL-23.
תכשירים ביולוגיים המעכבים TNF-α, או את IL-12/23, או את IL-17, זכו לאישור של ה-FDA לטיפול בפסוריאזיס רובדי. כל התכשירים הביולוגיים לטיפול בפסוריאזיס מוזרקים באופן תת-עורי פרט ל-infliximab. בסך הכול, חולי פסוריאזיס המטופלים בתכשירים ביולוגיים, אינם סובלים משיעורים מוגברים של זיהומים חמורים או ממאירויות. תופעות לוואי של טיפולים ביולוגיים אלה הם רק במעט מוגברים בהשוואה לפלצבו, וכוללים תגובה מקומית בעור בנקודת ההזרקה דלקת קלה אפית-לועית, וזיהומים בדרכי הנשימה העליונים.

מעכבי TNF-α:

מעכבים אלה הם הוותיקים ביותר מבין התכשירים הביולוגיים המאושרים לטיפול בפסוריאזיס רובדית או ב-psoriatic arthritis. על ידי עיכוב TNF-α, תכשירים ביולוגיים מפחיתים את ה-cascade הדלקתי, שהוא כה מרכזי בפתוגנזה של פסוריאזיס. היעילות של התכשירים הביולוגיים המעכבים TNF-α משתנה, אך ניסויים רבים המנותחים על ידי מספר מטה-אנליזות, מצביעים על infliximab כתכשיר היעיל ביותר, כאשר יעילות דומה נמצאה בטיפול עם certolizumab ו-adalimumab, כאשר ל-etanercept יעילות מופחתת. כקבוצה, המינון של התכשירים האחרונים בהזרקה תת-עורית ניתן בתדירות גבוהה יותר מאשר המינון המקובל לגבי רוב התכשירים המעכבים את IL-17 ואת IL-23.

פרופיל הבטיחות לטווח ארוך של מעכבי TNF-α סביר, ונראה שמדובר בתכשירים בעלי רמת בטיחות טובה (Kimball וחב' ב-Journal of the American Academy of Dermatology משנת 2015, ו-Menter וחב' ב-Dermatological Therapy משנת 2017).
יחד עם זאת דווח ששיעור הזיהומים החמורים לאחר טיפול במעכבי TNF-α גבוה יותר מזה שנמצא בטיפול עם ustekinumab (Kalb וחב' ב-JAMA Dermatology משנת 2015). השיעור של הופעת ממאירויות בקרב חולי פסוריאזיס המטופלים על מעכבי TNF-α אינו מוגבר בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.
בעוד שמחקרים תצפיתיים ב-phase IV לא הראו עלייה בשיעור של סרטן העור כתוצאה מטיפול עם מעכבי TNF-α, מחקרים אחרים באוכלוסייה כן הראו עלייה בשיעור של סרטן עור שאינו מלנומה, שניתן אולי לייחס אותו לטיפולים ב-puva שהיו מקובלים בחולי פסוריאזיס (Mariette וחב' ב-Annals of Rheumatological Diseases משנת 2011).

תכשירים מעכבי TNF-α לא מומלצים במספר אוכלוסיות: אלה עם שחפת פעילה, אלה עם אי-ספיקת לב גדושה מתקדמת, אלה המודבקים עם הפטיטיס B, או לאלה עם מחלה דה-מיאלינטיבית כגון טרשת נפוצה. לעומת זאת, אלה עם שחפת לטנטית כן יכולים להיות מטופלים עם מעכבי TNF-α, בתנאי שהם מטופלים במקביל כנגד השחפת הלטנטית. כמו כן יש להפסיק טיפול עם מעכבי TNF-α במהלך של זיהום רציני, עד להתפוגגות הזיהום.

נקדיש בשורות הבאות פירוט לגבי התכונות של מעכבי TNF-α העיקריים המקובלים בטיפול בפסוריאזיס:

א)Etanercept:

הוא חלבון איחוי בין הקולטן של TNF-α לבין מקטע מגובש שלIgG1 . המינון ההתחלתי המקובל הוא 50 מיליגרם פעמיים בשבוע לתקופה של 12 שבועות, וגם בהמשך במהלך התיחזוק של טיפול זה. המינון המומלץ לילדים הוא 0.8 מיליגרם/ק"ג משקל גוף אחת לשבוע, אך לא יותר מ-50 מיליגרם לשבוע.
מידת היעילות של etanercept במבוגרים: 49% מהם השיגו דרגת שיפור של PASI 75 (או psoriasis area severity index) לאחר 12 שבועות טיפול לעומת 3% שיפור בפלצבו (Papp וחב' ב-British Journal of Dermatology משנת 2005); בילדים מגיל 4-17 שנה: 57% מתוכם השיגו PASI 75 לאחר 12 שבועות טיפול, בהשוואה ל-11% בפלצבו (Paller וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2008).

ב) Adalimumab:

הוא נוגדן חד-שבטי IgG1 אנושי. המינון ההתחלתי המקובל הוא 80 מיליגרם בשבוע ראשון, ו-40 מיליגרם בשבוע השני. מינון התיחזוק של טיפול זה הוא 40 מיליגרם אחת לשבועיים. במבוגרים: 71% מהמטופלים השיגו PASI 75 לאחר 16 שבועות של טיפול, לעומת 7% בפלצבו (Menter וחב' ב-Journal of the American Academy of Dermatology משנת 2008).
בילדים: טיפול בתכשיר זה עדיף על טיפול ב-methotrexate לאחר 16 שבועות של טיפול (Saurat וחב' ב-British Journal of Dermatology משנת 2008).

ג) Certolizumab pegol (שם מותג Cimzia):

הוא מקטע של נוגדן אנושי שעבר פגילציה. המינון ההתחלתי המקובל למטופלים במשקל מעל 90 ק"ג הוא 400 מיליגרם אחת לשבועיים. מינון התיחזוק במטופלים שמשקלם מעל 90 ק"ג הוא 400 מיליגרם אחת לשבועיים, ואילו מטופלים שמשקלם נמוך מ-90 ק"ג מטופלים במינון של 200 מיליגרם אחת לשבועיים. יעילות הטיפול במבוגרים: 83% מתוכם השיגו PASI 75 לאחר 16 שבועות טיפול, לעומת 12% בפלצבו (Gottlieb וחב' ב- Journal of the American Academy of Dermatologyמשנת 2018).

ד) Infliximab (שם מותג (Remicade:

הוא נוגדן כימרי חד-שבטי המתקבל כתוצאה מאיחוי החלק המשתנה (Fv) של נוגדן עכברי והחלק הקבוע של נוגדן אנושי מסוג IgG1. הנוגדן נקשר באופן ספציפי ל TNF-α (קבוע הקישור 1010 M−1) ומנטרל את פעולתו. ציטוקין זה, המיוצר על ידי תאים לויקוציטים שונים, גורם להפעלתה של המערכת החיסונית. בעקבות נטרול פעילותו על ידי remicade מדוכאת התגובה החיסונית ההרסנית המאפיינת בין השאר פסוריאזיס.
המינון ההתחלתי בעירוי לווריד הוא 5 מיליגרם לק"ג משקל גוף ב-6 השבועות הראשונים, ומינון התיחזוק הוא 5 מיליגרם לק"ג משקל גוף אחת ל-8 שבועות. יעילות הטיפול עם infliximab במבוגרים: 80% מתוכם השיגו PASI 75 לאחר 10 שבועות טיפול בהשוואה ל-3% בפלצבו (Reich וחב' ב-Lancet משנת 2005).
יעילות הטיפול גדולה מזו של methotrexate לאחר 16 שבועות (Barker וחב' ב- British Journal of Dermatology משנת 2011).

מעכב IL-12/23:

התכשיר היחיד המעכב את שני הציטוקינים IL-12 ו-IL-23, על ידי שהוא מעכב את המקטע p40 המשותף לשני הציטוקינים הללו, הוא ustekinumab המאושר על ידי ה-FDA לטיפול בפסוריאזיס רובדי והן לטיפול ב-psoriasis arthritis. ההשפעה התרפויטית של ustekinumab מתאפשרת דרך היותו מעכב של IL-23. הטיפול בתכשיר זה מתבצע אחת ל-3 חודשים ויעילותו מצוינת. פרופיל הבטיחות של תכשיר זה סביר, בכך שאין שיעורים מוגברים של זיהומים, או של ממאירויות בהשוואה לפלצבו. תופעת הלוואי השכיחה ביותר של תכשיר זה בהשוואה לפלצבו היא עליה קלה של זיהומי דרכי הנשימה העליונות וכאבי ראש.
הטיפול ההתחלתי במטופלים שמשקלם נמוך מ-100 ק"ג הוא במינון של 45 מיליגרם בארבעת השבועות הראשונים, ובמטופלים שמשקלם מעל 100 ק"ג המינון הוא של 90 מיליגרם בארבעת השבועות הראשונים. מינון התיחזוק במטופלים במשקל מתחת 100 ק"ג הוא 45 מיליגרם אחת ל-12 שבועות, ולמטופלים שמשקלם מעל 100 ק"ג הוא 90 מיליגרם אחת ל-12 שבועות.

בילדים מתחת למשקל של 60 ק"ג המינון ההתחלתי הוא 0.75 מיליגרם לק"ג משקל גוף בארבעת השבועות הראשונים; לגבי ילדים במשקל מעל 60 ק"ג המינון ההתחלתי הוא 45 מיליגרם לשבוע, ובילדים מעל משקל של 100 ק"ג, המינון הוא 90 מיליגרם אחת ל-12 שבועות.
בילדים מתחת משקל 60 ק"ג מינון התיחזוק המומלץ הוא 0.75 מיליגרם לק"ג משקל גוף אחת ל-12 שבועות; לילדים במשקל 60 ק"ג עד 100 ק"ג מומלץ על טיפול ב-45 מיליגרם אחת ל-12 שבועות; לילדים במשקל מעל 100 ק"ג המינון המומלץ הוא 90 מיליגרם אחת ל-12 שבועות.

יעילות הטיפול בתכשיר זה במינון 45 מיליגרם היא כאשר ב-67% מתוכם הושג PASI 75, ואילו לגבי אלה שטופלו במינון של 90 מיליגרם, 76% מתוכם השיגו PASI 75 תך 12 שבועות בהשוואה ל4% בפלצבו (Papp וחב' ב-Lancet משנת 2008). לגבי ילדים בגיל 12-17 שנה: מתוך אלה מתוכם שטופלו במינון של 45 מיליגרם, 78% השיגו PASI 75 לאחר 12 שבועות טיפול, בעוד שמתוך ילדים שטופלו במינון של 90 מיליגרם, 81% השיגו PASI 75, בהשוואה ל-11% בפלצבו (Landells וחב' ב-Journal of the American Academy of Dermatology משנת 2015).
נמצא שיעילות ustekinumab גבוהה מזו של etanercept לאחר 12 שבועות טיפול (Griffiths וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2010). לתכשיר זה סיכון מופחת לגרום ל-basal cell carcinoma בהשוואה ל-methotrexate. יש להפסיק בטיפול עם ustekinumab במקרים של זיהום חמור עד להתפוגגות הזיהום.

מעכבי IL-17:

תכשירים ביולוגיים המעכבים IL-17 על ידי נטרול ציטוקין זה או הקולטן שלו. Secukinumab ו-ixekizumab מעכבים את הליגנד IL-17A, ואילו bimekizumab מעכב את שני הליגנדים IL-17A ו-.IL-17F התכשיר brodalumab מעכב את הקולטן של IL-17. כקבוצה, מעכביIL-17 הם בעלי פעילות מהירה, תגובה חזקה ויעילות טובה בטיפול בפסוריאזיס רובדי. מעכבי IL-17 מאושרים בארה"ב ובעולם כולו גם לטיפול ב-psoriatic arthrisis. למעכבי IL-17 יש פרופיל בטיחותי טוב, והם אינם גורמים לשיעורים מוגברים של זיהומים חמורים או לממאירויות.
תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן תגובה עורית בנקודת ההזרקה, ובהגברת זיהומים מתונה בדרכי הנשימה העליונות. לגבי הטיפול ב-secukinumab הטיפול ההתחלתי הוא 300 מיליגרם לשבוע ב-4 השבועות הראשונים, ומינון התיחזוק הוא 300 מיליגרם אחת ל-4 שבועות.
היעילות לגבי מבוגרים: 82% השיגו PASI 75 לאחר 12 שבועות לעומת 4% בפלצבו (Langley וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2014).
יעילות תכשיר זה עולה על זו של etanercept ושל ustekinumab לאחר שנה של טיפולים (Blauvelt וחב' ב- Journal of the American Academy of Dermatology משנת 2017).

יעיל במיוחד בפסוריאזיס של הקרקפת, הציפורניים וכפות הידיים והרגליים (Gottlieb וחב' ב- Journal of the American Academy of Dermatologyמשנת 2017, Reich וחב' ב-British Journal of Dermatology משנת 2019, ו-Bagel וחב' ב- Journal of the American Academy of Dermatology משנת 2017).

Ixekizumab:

הוא נוגדן חד-שבטי אנושי. המינון בטיפול התחלתי 160 מיליגרם בשבוע הראשון, 80 מיליגרם עד השבוע ה-12. ב-90% מהמבוגרים טיפול זה השיג PASI 75 לאחר 12 שבועות לעומת 2% בפלצבו. נמצא ש-ixekizumab עדיף על etanercept לאחר 12 שבועות, עדיף על ustekinumab לאחר שנת טיפול, ועדיף על adalimumab לאחר 24 שבועות טיפול (Mease וחב' ב-Annals of Rheumatic Diseases משנת 2019, ו-Paul וחב' ב-Journal of American Academy of Dermatology משנת 2019).

Brodalumab:

הוא נוגדן חד-שבטי אנושי המכוון נגד הקולטן של IL-17A. טיפול התחלתי במינון של 210 מיליגרם בשבועיים הראשונים ומינון תיחזוק של 210 מיליגרם אחת לשבועיים. 86% מבין המבוגרים המטופלים בתכשיר זה השיגו PASI 75 לאחר 12 שבועות לעומת 8% בפלצבו (Lebwohl וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015). תכשיר זה נמצא עדיף על ustekinumab לאחר טיפול של 12 שבועות.

מעכבי IL-23:

מעכבים אלה פועלים באופן ספציפי על תת היחידה p19 של IL-23, ולפיכך מחלישים את הפעילות במסלול TH17. כל המעכבים בקבוצה זו הם נוגדנים חד שבטיים אנושיים המגיבים עם IL-23. המעכבים מקבוצה זו שאושרו לטיפול על ידי ה-FDA בחולים מבוגרים עם פסוריאזיס רובדי, הם guselkumab, וכן tildrakizumab ו-risankizumab.
תכשיר נוסף מקבוצה זו, mirkikizumab נמצא בשלבי פיתוח סופיים. תכשירים אלה בעלי יעילות גבוהה ופרופיל בטיחותי סביר, והם גם נוחים לשימוש בהיותם ניתנים בתדירות נמוכה. Risankizumab אושר לשטיפול באלה עם psoriatic arthritis. אין בטיפול בתכשירים אלה עלייה בשיעורי זיהומים או ממאירויות. יש תגובות מקומיות בעור בנקודת ההזרקה, וכן יש נטייה לזיהומים ניתנים לשליטה בדרכי הנשימה העליונות.

הטיפול ההתחלתי עם guselkumab הוא במינון של 100 מיליגרם למשך 4 שבועות, ומינון תיחזוק של 100 מיליגרם אחת ל-8 שבועות. בין המבוגרים המטופלים בתכשיר זה, 73% השיגו PASI 90 לאחר 16 שבועות של טיפול לעומת 3% בפלצבו (Blauvelt וחב' ב- Journal of American Academy of Dermatology משנת 2017).
תכשיר זה נמצא עדיף על adalimumab ועל secukinumab לאחר שנת טיפול (Reich וחב' ב-Lancet משנת 2019).
המינון ההתחלתי עם tildrakizumab הוא של 100 מיליגרם למשך 4 שבועות, ומינון תיחזוק של 100 מיליגרם אחת ל-12 שבועות. מבין המבוגרים המטופלים עם תכשיר זה, 64% השיגו PASI 75 לאחר 12 שבועות לעומת 7% בפלצבו (Reich וחב' ב-Lancet משנת 2017). תכשיר זה נמצא עדיף על etanercept לאחר 12 שבועות טיפול. המינון ההתחלתי עם risankizumab הוא של 150 מיליגרם למשך 4 שבועות, ומינון תיחזוק של 150 מיליגרם אחת ל-12 שבועות. מבין המבוגרים המטופלים עם תכשיר זה, 75% השיגו PASI 90 לאחר 16 שבועות, לעומת 7% בפלצבו (Gordon וחב' ב-Lancet משנת 2018). תכשיר זה נמצא עדיף על ustekinumab לאחר טיפול של שנה, ועדיף על adalimumab לאחר טיפול של 16 שבועות (Reich וחב' ב-Lancet משנת 2019). אין לצרוך מעכבים אלה במקרים של זיהומים חמורים עד להתפוגגות זיהומים אלה.

תכשירים פומיים סיסטמים:

תכשירים פומיים היו בשימוש לטיפול בפסוריאזיס רובדית מתונה עד חמורה משך שנים רבות, לפני הופעת התכשירים הביולוגיים. תכשירים פומיים כללו את methotrexate, ציקלוספורין, acitretin ו-apremilast.
פרט לציקלוספורין, התכשירים הפומיים האחרים הם בעלי יעילות נמוכה יותר מאשר התכשירים הביולוגיים, בטיפול בפסוריאזיס. הם מקובלים יותר על ידי מטופלים המבקשים להימנע מהזרקות תת-עוריות או מעירוי ורידי.
Methtrexate הוא מעכב של האנזים dihydrofolate reductase, והוא ניתן במינון התחלתי של 15-20 מיליגרם אחת לשבוע ביחד עם תוסף של חומצה פולית.
ב-36% מהמבוגרים טיפול ב-methotrexate השיג PASI 75 תוך 16 שבועות, לעומת 19% בפלצבו. יחד עם זאת, טיפול בתכשיר זה מגביר טוקסיות נשימתית, המטולוגית וכלייתית.

Apremilast:

הוא מעכב של האנזים phosphodiesterase-4. הטיפולים עם תכשיר זה הם כדלהלן: יום ראשון-10 מיליגרם בבוקר; יום שני-10 מיליגרם פעמיים ביום; יום שלישי-1 מיליגרם בבוקר, ו-20 מיליגרם בערב; יום רביעי-20 מיליגרם פעמיים ביום; יום חמישי-20 מיליגרם בבוקר, ו-30 מיליגרם בערב. מהיום השישי ואילך במסגרת של מינון תיחזוק 30 מיליגרם פעמיים ביום. מבין המבוגרים המטופלים בתכשיר זה, 36% השיגו PASI 75 לאחר 16 שבועות לעומת 5% בפלצבו (Papp וחב' ב- Journal of the American Academy of Dermatology משנת 2015). ב-15-20% מהמטופלים בתכשיר זה יש הפרעות במערכת העיכול ואיבוד משקל.

Acitretin:

הוא רטינואיד הניתן במינון של 25-50 מיליגרם ליום. בין המבוגרים המטופלים בתכשיר זה 47% משיגים PASI 75 לאחר 12 שבועות (Dogra וחב' ב-Journal of European Academy of Dermatology & Venereology משנת 2013). תופעות לוואי של שימוש בתכשיר זה איבוד שיער, xerosis (עור יבש), היפר-טריגליצרידמיה, טוקסיות לכבד וטרטוגניות.

ציקלוספורין:

הוא מעכב של calcineurin. המינון של תכשיר זה 5 מיליגרם/ק"ג משקל גוף, פעמיים ביום. תופעות לוואי של טוקסיות לכליות בשימוש לזמן ממושך, יתר לחץ-דם והיפר-ליפידמיה (Ellis וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1991).

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
25/10/2020