תובנות חדשות בנושא של אי-סבילות ללקטוז.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה
(בדימוס), הפאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.  

לקטוז הוא הסוכר העיקרי שנמצא במוצרי חלב.
על מנת שלקטוז ייספג בגוף הוא צריך להתפרק במעי על ידי האנזים lactase. בחסר האנזים לקטאז, אין
מתקיים פירוקו של לקטוז, וכך מופיעים תסמינים של אי-סבילות ללקטוז, כגון תחושת
אי-נוחות בטנית, הצטברות גז בכמות גדולה, התכווציות-בטן ושלשולים.
תינוקות בדרך כלל אינם חסרים את האנזים הזה שמספיק לפרק את הלקטוז הנמצא בחלב באם.

יחד עם זאת בגיל 3 שנים, בערך 2/3 מאוכלוסיית העולם מפסיקים לייצר רמות גבוהות של lactase, מה שגורם לדרגות שונות
של ספיגה גרועה של לקטוז.
מספר אוכלוסיות כגון אלה ממוצא צפון אירופי ממשיך לייצר מספיק מהאנזים האמור למשך
כל חייהם, בעוד שאוכלוסיות אחרות כגון אסייתים ואלה המתגוררות באזורים אחדים
באפריקה, אינם ממשיכים לייצר lactase מעל גיל מסוים.
גורמים שעלולים להשפיע על חומרת התסמינים כולל מטבוליזם והרכב המיקרוביום, דהיינו
אוסף של חיידקים "חיוביים" במעי, המסייעים בעיכול המזון. לעתים, החמרה
באי הסבילות ללקטוז שיכולה להופיע כתוצאה ממחלות מעי אחרות כגון צליאק, הדבקות
טפיליות או נגיפיות, או שגשוג-יתר של חיידקי מעי.

התסמינים הנובעים מספיגה לקויה של לקטוז, מקורם במעבר נוזלים לתוך
נהור (lumen) המעי, המתאפשר על ידי
גרדיאנט אוסמוטי, ותסיסה של הלקטוז במעי הגס על ידי חיידקי פלורת המעי. 

לקטוז הוא כאמור דו-סוכר בו גלקטוז וגלוקוז קשורים על ידי קשר
גליקוזידי β-1,4,
כאשר לקטוז בשלמותו אינו מסוגל להיספג על ידי טרנספורטרים במעי הדק. האנזים lactase ממוקם בסיסי המעי (villi), והוא מסוגל לבקע את
הקשר ה-β-גליקוזידי של לקטוז. פעילות אנזים זה באדם היא גבוהה ביותר מיד לפני הגמילה
מהנקה, אך פעילות זו פוחתת בבגרות עד ל-5-10% מרמתה בתינוקות בתקופת הנקתם.

אי הסבילות ללקטוז יכול להיות מולדת-תורשתית, יכול להיות שניונית, אך
בעיקר להיגרם מחסר נרכש ראשוני של האנזים lactase, שהוא מצב שכיח ביותר המשפיע על 65-74% מאוכלוסיית העולם, עם
מגוון נרחב של פגיעות על בסיס אתני או אזורי (Stoehaug וחב' ב-Lancet Gastroenterology Hepatology  משנת 2017, ו-Bayless וחב' ב-JAMA משנת 1966).
בעוד שרמות נמוכות של lactase מופיעות ברוב האוכלוסיות הבוגרות בעולם, אי-סבילות שניונית ללקטוז
יכולות לנבוע ממצבים גסטרו-אנטרליים שונים בהם יש נזק לשכבה הפנימית של המעי הדק,
כגון מחלת צליאק, מחלת קרוהן, צמיחת-יתר של חייקים במעי הדק, או דלקת מעי (enteritis) הנגרמת מטיפולי קרינה או
כימותרפיה. חסר מולד של lactase
הוא תרחיש אוטוזומלי-רצסיבי נדיר כתוצאה מפגיעה בגן המקודד לאנזים והוא מתבטא
בשלשולים תכופים כבר בימים הראשונים לאחר הלידה.

בשנת 1966 הציעו Bayless ו-Rosensweig
במאמר שהופיע ב-JAMA,
שפעילות lactase
במעי נמצאת תחת בקרה גנטית, כאשר הם מצאו ש-17 מתוך 20 נבדקים שחורים נמצאו עם
רמות נמוכות של האנזים בדגימות ביופסיה, זאת בהשוואה למקרה בודד יחיד של חסר
האנזים מתוך 20 נבדקים לבנים.
שנתיים לאחר מכן אישרו Huang וחב' במאמר ב-Science משנת 1968 את תיאוריית הבסיס הגנטי כשמצאו ש-19 מתוך 20 מבוגרים
אסייתיים הראו תסמינים של אי-סבילות ללקטוז, כאשר בוצעה בהם העמסת לקטוז, ואכן רמת
גלוקוז בדמם הייתה נמוכה מהמצופה לאחר העמסה כזאת כאשר אין חסר lactase.   

יש רק מיעוט של אלה השומרים על רמות גבוהות של פעילות lactase במעי הדק בשנותיהם
הבוגרות. תופעה זו הופיעה בעיקר באלה שהם צאצאים של אוכלוסיות שעסקו בגידול של בקר
הבית (cattle),
בהם נמצאו וריאנטים גנטיים בבקרה של הגן ל-lactase.
הרקע הגנטי של lactase persistence הודגם בשנת 2002 בפרסום של Enattah וחב' ב-Nature Genetics, בו דווח על מציאת 2
וריאנטים של DNA
(13910C>T
ו-20018G>A) במשפחות בפינלנד עם ביטוי מאוחר של האנזים.
תופעת lactase persistence
מיוחסת לאלל 13910*T, שהוא בעל תדירות הומוזיגוטית גבוהה באוכלוסיות צפון-אירופיות (70-90%),
פחות שכיח בדרום אירופה ובמזרח התיכון (30-60%(, ונמוך בשכיחותו באוכלוסיות אסייתיות ואפריקניות (0-5%) (Bergaglier וחב' ב-American Journal of Human Genetics
משנת 2004).
בהמשך נמצאו עוד שלושה single nucleotide polymorphisms (14010G>C, 13915T>G ו-(13907C>G, הכרוכים ב-lactase
persistence במשפחות כפריות במערב
אפריקה. צריכה מתמשכת של מזון עתיר לקטוז באדם, משנה את הרכב המיקרוביום במעי הגס,
מה שגורם לפעילות גבוהה יותר של האנזים β-galactosidas ולשיפור התסמינים בצריכת לקטוז.  

האבחון של אי-סבילות ללקטוז, מתבצע בדרך כלל על בסיס התסמינים ומספר
בדיקות מעבדה אם כי לא קיים קריטריון שזכה לקונצנזוס גורף. אם מאן דהו חש בתסמינים
רלוונטיים לאחר שעה או שעתיים מאכילת מוצרי חלב, ונשללת האפשרות שתחושות אלה
נובעות ממרכיבי מזון אחרים, יש לחשוד באפשרות של אי-סבילות ללקטוז.
המבחנים המקובלים מבחן כמות המימן באוויר הננשף כסמן של פירוק על ידי חיידקים של
לקטוז שלא נספג במעי בדק, או מבחן הסבילות ללקטוז, המודד את רמת גלוקוז בדם, לאחר
העמסת 50 גרם לקטוז הניתן באופן פומי.
עלייה נמדדת של למעלה מ-20 מיליגרם/דציליטר גלוקוז בדם לאחר ההעמסה בהשוואה לרמת
סוכר זה לפני ההעמסה, נחשבת תקינה מבחינת פירוק לקטוז. בנבדק שאינו סופג לקטוז
באופן ראוי,  נמצא רק עלייה זעומה ברמת
גלוקוז בדם, שהוא אחד משני הסוכרים (ביחד עם גלקטוז) המתקבלים מפירוק לקטוז.

בדיקת lactose breath
פשוטה לביצוע, ואינה חודרנית, להערכת כשל בספיגת לקטוז, תוך מתן תמיסת 25 גרם
לקטוז, ומדידת הפרשת מימן באוויר הננשף במהלך 3-4 שעות לאחר ההעמסה.
אם כמות המימן המופרש בנשיפה גדולה מ-20 ppm, התוצאה מעידה על ספיגה לקויה של לקטוז, שכן המימן המופרש נובע
מתסיסה במעי של לקטוז שלא נספג, על ידי חיידקים (Rezaie וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת
2017). לבדיקה אחרונה זו יש רגישות של 78% וספציפיות של 98% באבחון ספיגה לקויה של
לקטוז (Gasbarrini
וחב' ב-Aliment Pharmacology & Therapy משנת 2009).
תוצאה כזובה שלילית (false negative)
עלולה להתקבל בנוכחות של חיידקים מיצרי methane, העושים שימוש במימן המשתחרר על מנת לחזר CO2 לקבלת methane. כיום כבר זמינה במעבדות
קליניות רבות הבדיקה הגנטית לנוכחות הפולימורפיזם 13910C>T
הרלוונטית בעיקר באוכלוסייה אירופית.

הטיפול המקובל הוא כצפוי הפחתת כמות המזון הנצרך המכיל לקטוז, אם כי
אין כמות מקובלת אוניברסלית של לקטוז הגורמת לתסמינים.
רוב החוקרים מסכימים ש-12-15 גרם לקטוז (כמות המופיעה ב-1-2 ספלי חלב, בדרך כלל
נסבלת על ידי על ידי אלה עם אי-סבילות ללקטוז (
Suarez וחב' ב-New England Journal of Medicine
משנת 1995).
מוצרי חלב עם התכולות הגבוהות ביותר של לקטוז הם חלב וגלידה. יוגורט וגבינות,
ובעיקר גבינות קשות, מכילים הרבה פחות לקטוז, ואכילת כמויות קטנות של שני האחרונים
ובעיקר בשילוב עם מוצרים אחרים שאינם מכילים לקטוז, עשויים לסייע בהפחתת התסמינים.
קיימים מותגי חלב עם רמת לקטוז מופחתת.
בדרך ההמלצה היא להימנע מאי-אכילת מוצרי חלב לחלוטין שכן אלה מספקים לגוף סידן
וויטמין D.
אפשרות  נוספת היא צריכת טבליות המכילות את
האנזים החסר, שיש לקחתן ממש לפני צריכת מוצרי חלב. בימים אלה נבחנת הגישה הידועה
כ-colonic adaptation,
בה מדריכים את המטופל להגדיל באיטיות ובהדרגה את צריכת מוצרי חלב המכילים לקטוז,
ובכך מגדילים את הסתגלות המעי לדו-סוכר זה, על ידי שינוי הפרופיל של המיקרוביום.

דוגמאות לפריטי מזון העשירים בסידן וחופשיים מלקטוז:
180 גרם ברוקולי (מכילים 60 מיליגרם סידן), 2 תאנים מיובשות (65 מיליגרם סידן),
100 גרם חסילונים (125 מיליגרם סידן), 120 מ"ל של מיץ תפוזים (150 מיליגרם
סידן), 300 מ"ל של חלב סויה (300 מיליגרם סידן).

דוגמאות למוצרי חלב דלים בלקטוז:
ספל חלב (12-13 גרם לקטוז), 180 מ"ל יוגור (5-10 גרם לקטוז), חצי ספל גבינת
קוטג' (3 גרם לקטוז), אונקיה אחת של גבינת צ'דר (פחות מ-0.1 גרם לקטוז), כף אחת של
חמאה (פחות מ-0.1 גרם לקטוז).

בברכה, פרופ' בן- עמי סלע.