חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תהליך קרישת הדם (thrombosis), מהתהליכים המורכבים והמרתקים בגופנו

אהבתם? שתפו עם חבריכם

תהליך קרישת הדם (thrombosis), מהתהליכים המורכבים והמרתקים בגופנו

פרופ` בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לפני ימים אחדים הוצג במרכז הרפואי שלנו על ידי רופא צעיר מקרה של אישה שלקתה ב-VTE או אירוע של תסחיף קריש דם שהשתחרר ממקום היווצרו ברגל, או באתר אחר בגוף, ועשה דרכו לריאה. זהו תרחיש בהחלט שכיח ומחייב טיפול מהיר ונחוש להמסת הקריש שעלול אף לסכן חיים. במהלך הצגת המקרה תואר השימוש בתרופה חדשה יחסית בשם Tinzaparine, שהתבררה כיעילה בטיפול ובמניעה של מה שמוכר כ-DVT, או פקקת ורידים עמוקה (deep venous thrombosis). ותרופה זו שייכת למשפחת התרופות המונעות-קרישה, הידועה כ-LMWH או Low-molecular-weight heparin, שהן נגזרות קצרות יותר של נוגד הקרישה הקלאסי הפארין, ויש להן מספר יתרונות על פני מולקולת-האם. ומהצגת המקרה על ידי אותו רופא צעיר התקבל הרושם שאכן התרופה האמורה מהווה פיתרון אידיאלי בהתרחשות קלינית זו, ועלה בתוכי חיוך סמוי: שכן לפני שנים אחדות בתיאור של מקרה דומה השתמשו הרופאים בתרופה אחרת ממשפחת “ההפארינים הקצרים” ושמה enoxaparine או clexane וגם אז תוארו יתרונותיה כנוגדת קרישה מבטיחה, ובאותה עת נעשה שימוש מבטיח גם ב-fragmin מאותה משפחת תרופות. והיום ממרחק של מספר שנים נראה שמצעד התרופות החדשות והיעילות בנושאי קרישה ומניעתה לא יסתיים לעולם! כי זו דרכו של המחקר הרפואי, שהוא מנסה ללא לֵאות להגיע לשורש הדברים, ובמקביל תופענה תרופות חדשות ומשופרות, ואף אלה לעולם לא תחדלנה להתחדש.

אך אנו בנושא קרישת הדם, אותו מנגנון מורכב, מהיר ויעיל הגורם לדם נוזלי שותת להיקרש בממוצע תוך 2-5 דקות, מנגנון שריתק את דמיונם של רופאים לדורותיהם. היפוקרטס, אבי הרופאים הקדמון בספרו De Carnibus ואף אריסטו הגדול בספרו Meteorology הניחו שתהליך הקרישה קשור בתהליך קירור הדם הבוקע מהפצע. לעומתם, John Hunter קבע ב-1794 שחשיפת הדם לאוויר החיצון גורמת לקרישתו, ובשנת 1832 זיהה הגרמני יוהנס מילר את הפיברין כאותו חומר בלתי מסיס היוצר את קריש הדם. בשנת 1856 Prosper Denis בודד את החלבון ההופך לפיברין, הלא הוא פיברינוגן, ומעט לאחר מכן גילה אלכסנדר שמידט שהפיכת פיברינוגן לפיברין נעשית בתיווך אנזים שהוא טבע את שמו-תרומבין, ואף הניח שהאנזים תרומבין ודאי לא נמצא בדם בתור שכזה, אלא נוצר בשעת הצורך מקודמן, או חלבון האב-פרותרומבין החסר פעילות אנזימטית. היה זה ניקוֹלָס אַרְתוּס שגילה ב-1892 שאם מוסיפים את החומר ציטרט לדם, יש בכוחו למנוע קרישה על ידי שהוא קושר את יוני הסידן (קלציום) ובכך מונע הפיכת פרותרומבין לתרומבין. באותה שנה עצמה-1892, תיאר האיטלקי Bizzozero לראשונה את הטסיות או התרומבוציטים כאותם תאים המשחקים תפקיד מרכזי ביצירת הקריש.

מה אם כן מהווה את הגירוי הראשוני לתהליך הקרישה? היה ידוע שהרקמות ותאי הדם מכילים חומר המסוגל להחיש את קרישת הדם, שהיום מזהים אותו עם חלבון ממברנלי שכונה בשם הבלתי מחייב “tissue factor”. היה זה Paul Morawitz שהראה לראשונה ב-1905 שאותו “גורם רקמתי” הוא למעשה אנזים שכונה thrombokinase שהוא בנוכחות יוני סידן הופך פרותרומבין לתרומבין. והממצא האחרון הביא את Armand Quick בתחילת שנות ה-30 לפתח את המבחן הידוע כ-PT אוprothrombin time, ומבחן זה זרז את גילויָם של גורמי הקרישה V, VII ו-X ועד היום הוא משמש בשגרת בירורי הקרישה לניטור ההשפעה של טיפול בקומאדין. וכך התגלה בהמשך שהמשפעל האנזימטי הישיר של פרותרומבין הוא הגורם האנזימטי Xa, יחד עם יוני סידן ופוספוליפידים המהווים מרכיבים בממברנה של טסיות ותאי-דם אחרים.

בסוף שנות ה-20 בודד מן הכבד חומר נוגד- קרישה, ובגלל מקורו ההפאטי (כבדי) הוא נקרא הפארין. והיה זה Charles Best הקנדי, ששמו זכור לטוב על גילוי האינסולין יחד עם Benting, שהצליח במעבדתו בטורונטו ב-1936 לייצר כמות גדולה של הפארין, כאשר קנדי אחר ושמו Murray, החל מייד מטפל בהפארין במקרי יצירת קרישים בעקבות ניתוחים. באותה תקופה זיהה Link את החומר dicumarol כאותו חומר המצוי בצמח תלתן מתוק, שאכילתו גרמה בצאן למחלת דימומים מסתורית. באופן בלתי תלוי, בסוף שנות ה-20 התגלה הבסיס להבנת פעילות האנטי קרישתית של החומר קומאדין, כאשר Henrik Dam בדנמרק גילה את ויטמין K, החומר שהעדרו גרם באפרוחים לדימומים קשים. נמצא בהמשך שמחלת הדימומים בצאן ובאפרוחים נגרמה כתוצאה מחסר של פרותרומבין וכן מחסר של גורמי קרישה אחרים התלויים בויטמין K, ואלה גורמי הקרישה VII, IX ו-X.

בשנת 1939 ניסה חוקר בשם Link ליצור רעל עכברושים יעיל, על ידי שהוא סינטז נגזרות כימיות של החומר Dicumarol, ולחומר הפעיל ביותר בין התרכבות שיצר קרא Warfarin, והחל אמנם משווק אותו ב-1948 כרעל עכברים על כי הוא גורם לשטפי דם קטלניים ביצורים בלתי רצויים אלה. באותה תקופה נחשב חומר זה בלתי בטוח לשימוש באדם, ורק ב-1955 התגלה שהוא אמנם אינו רעלני באנשים באופן פיקנטי לחלוטין: מאן דהו ניסה להתאבד על ידי בליעת החומר, וניסיונו נכשל! חומר זה הידוע בציבור כקומאדין, עשה מאז כברת דרך, ובשנת 1999 הוא היה במקום ה-11 בארה”ב ברשימת התרופות הנמכרות ביותר.

במשך כמעט 50 שנה הפארין וקומאדין הם שני החומרים המרכזיים בתרפיה הנוגדת קרישה. הפארין שפעולתו מיידית, פועל באופן עקיף על ידי קישורו לחלבון antithrombin ובכך מגביר באופן דרמטי את יכולתו של חלבון זה לעכב את האנזימים הפועלים במנגנון הקרישה, בעיקר תרומבין והגורם Xa. לעומתו קומאדין מעכב את את פעולתו של ויטמיו K, דהיינו את ריאקציית הקרבוקסילציה של שיירי החומצה הגלוטמית בקצה האמינו טרמינלי של תרומבין, וגורמי הקרישה VII, IX ו-X, תהליך שהוא חיוני ומאפשר לחלבונים אלה לקשור בחוזקה יוני סידן לצורך תפקודם בקרישה. אך שני נוגדי קרישה אלה הם גם בעלי חסרונות. למשל, הפארין חייב להינתן בעירוי; הוא מהווה תערובת של מולקולות שרק לחלקן יש פעילות נוגדת-קרישה; הוא נקשר למספר חלבונים בפלזמת הדם ולדופן כלי הדם והוא מנוטרל על ידי גורם טסיות מס` 4; הקומפלקס הפארין-antithrombin אינו יעיל ביותר בנטרול תרומבין הקשור לקריש, וכן במספר מטופלים הפארין גורם למצב של התמעטות במספר הטסיות (thrombocytopenia) בשל תגובה חיסונית, וחמור מכך לעתים אף הוא גורם לפקקת בשל תגובה חיסונית של הגוף. לעומתו, קומאדין אמנם עד כה נוגד הקרישה היחיד הניתן על ידי בליעתו כגלולה, פועל באופן בלתי ישיר והשעתו נוגדת הקרישה באה לביטוי רק כעבור שלושה עד חמישה ימים גורמי הקרישה התלויים בפעולת ויטמין K שכבר נוצרו, החלו עוברים תהליך פירוק ומקומם נתפס על ידי גורמי קרישה שהקומאדין כבר עיכב בהם את תהליך הקרבוקסילציה של ויטמין K, ובכך נמנעת יעילותם. וכך, ברוב המקרים קומאדין חייב להינתן בשילוב עם ההפארין המגיב מהר, וכמו כן יש להפסיק את מתן קומאדין ימים אחדים לפני ניתוח, כדי לאפשר לכבד לסנטז גורמי קרישה נורמאליים שויטמין K עשה בהם את שלו. בנוסף, קומאדין נוטה להגיב עם תרופות אחרות, ובכך מקשה על וויסות ופיקוח של פעולתו נוגדת הקרישה, כמו שהדבר בא לביטוי בהשגת INR יציב, מה שהופך למטרד ועול למטופל ולרופאו שצריכים לבצע ולעקוב אחרי תוצאותיהם של בדיקות דם תכופות להערכת סטטוס הקרישה.

שתי גישות עיקריות ננקטו כדי לפתח נוגדי-קרישה חדשים. תכשירי הפארין עברו פירוק או הידרוליזה חלקית כדי ליצור תכשירי הפארין קטנים יותר במשקלם המולקולארי, ואלה האחרונים נלמדו היטב ומשמשים כיום בטיפולים נוגדי-קרישה רבים. יתרון “ההפארין הקְטן-מולקולרי” בכך שהוא אינו נקשר לחלבוני הפלסמה במידה משמעותית, הוא יציב יותר מבחינה פרמאקו-קינטית (דהיינו פיזורו בדם ופעילותו יותר יציבים וניתנים לחיזוי), וניתן לחשב את המינון שלו על בסיס משקל גוף המטופל, עם ניטור מעבדתי מזערי. בנוסף, הוא נוטה לגרום לתרומבוציטופניה חיסונית בתדירות נמוכה יותר. הפיתוח התרופתי האחרון באותו הקשר, היא התרופה fondaparinux, שהיא למעשה מקטע שרשרתי של חמישה סוכרים, שנמצאה כפולימר הקצר ביותר של מולקולת ההפארין הנקשר לחלבון antithrombin להגברת פעילותו נוגדת-הקרישה של האחרון. כדי לעכב את פעילות תרומבין, ההפארין השלם חייב להיקשר לא רק ל-antuthrombin אלא גם לאנזים תרומבין עצמו, ואילו fondaparinux נקשר רק ל-antithrombin ובכך הוא מעכב ספציפי לגורם הקרישה החשוב Xa. את התרופה fondaparinux מחדירים בהזרקה תת-עורית פעם אחת ביום, על בסיס משקל המטופל, ואין צורך בניטור מעבדתי לפיקוח המינון.

הגישה השנייה בפיתוח תרופה נוגדת קרישה נטלה השראתה מפעולת העלוקה הרפואית “מוצצת הדם”, בעלת השם Hirudo medicinalis. עלוקה זו, מייצרת את החומר hirudin, שהוא למעשה מעכב ישיר של פעילות תרומבין. הירודין פועל באופן בלתי תלוי ב-antithrombin או חלבוני פלסמה אחרים. מחקרים נמרצים של השפעת הירודין על תרומבין, הביאו לגילוי של מעכבים ישירים נוספים של תרומבין, כגון argatroban ו-melagatran, אשר מסוגלים לנטרל את פעילות התרומבין הקשור לקריש הדם. כיוון ש-melagatran נספג בקושי, ביצעו בו שינוי כימי והתרופה החדשה ximelagatran, היא למעשה התרופה נוגדת הקרישה הראשונה מאז קומאדין הניתנת דרך הפה, וגם היא אינה זקוקה לניטור מעבדתי. סדרת מאמרים שהופיעה באוקטובר 2003 בכתב העת החשוב New England Journal of Medicine, מדגימה את יעילותו של fondaparinux הניתן בהזרקה יומית בודדת אל מתחת לעור, בטיפול ראשוני של תסחיפים לריאה. יש לציין אם זאת שייתכן שטיפול בתרופה האחרונה מביא לשכיחות מעט יותר גדולה של דימומים בהשוואה לטיפול בהפארין-קטן-מולקולארי בתסחיפים ריאתיים. במחקר אחר באותו כתב עת, הודגם שמתן פומי של ximelagatran פעמיים ביום במינון של 36 מיליגרם, עדיף על קומאדין במניעה של תסחיפי פקקת ורידית, לאחר ניתוחים אורטופדיים להחלפה מלאה של הברך. אך יש לציין שיעילות מוגברת זו של ximelagatran היא בשל יעילות התרופות במניעת פקקת ורידים עמוקים (DVT), שאינה מהווה מקור שכיח לתסחיפים ריאתיים. האם תוכל תרופה חדשה זו להחליף את הקומאדין במניעה ארוכת-טווח של תסחיפי פקקת ורידית, ובכך לחסוך את העלויות והטרחה של בדיקות ניטור המעבדה?

מחקר של קבוצה שוודית, בחן מטופלים שעברו אירוע של תסחיף פקקת ורידית וטופלו משך 18 חודשים ב-ximelagatran והושוו לקבוצת בקרה מטופלי-פלצבו (אינבו). התכיפות של אירועים ורידיים דומים הייתה 2.8% במטופלים בתרופה החדשה לעומת כ-11% בקבוצת הבקרה. מעניין היה מה היו תוצאות המחקר לו נעשתה באופן ישיר השוואה בין ximelagatran וקומאדין. אגב, בחינת העלויות הכספיות, מראה שלמרות שהטיפול היומי בקומאדין זול יותר בכ-1$ ליום, אין ספק שהחיסכון הכםפי בעלויות ביקורי רופא וניטור מעבדתי גדול בהרבה. נתון נוסף שראוי להזכירו הוא שבערך באחד מכל 16 מטופלים ב-ximelagatrin הופיעו במהלך הניסוי תסמיני כבד (אם כי חולפים), וראוי כמובן לפקוח עין על ממצא זה.

מערכת קרישת הדם מורכבת מלמעלה ממאה שחקני-משנה: עשרות חלבונים, מפעילים או מופעלים על ידי עשרות אנזימים בצירוף סייענים כמו תאים בדופן כלי הדם וטסיות (תרומבוציטים), ויוני-סידן, ופוספו-ליפידים האמורים להחיש מערכת ריאקציות הפועלת במשולב וברצף במה שנהוג לכנות cascade או אֶשֶד של ריאקציות. יש המכנים את כל המערכת הזו “מכוֹנה מולקולרית” הפועלת בהתאמה עילאית ומתוך סינכרון של כל מרכיביה. תוצר הקצה של המאמץ הכה מורכב הזה הוא ביצירת פיברין קשה התמס והסיבי היוצר את “הפקק” או הקריש המונע דמם ואחראי למה שמוגדר כ-hemostasis. אך בסיימו את פעולתו, הפיברין עצמו אמור להיות מומס ולשם כך פועלת מערכת של משפעלים של פלסמינוגן, ההופך לפלסמין שהוא אנזים הממיס את הפיברין. וכל המערכת הזאת פועלת תחת שיווי-משקל, ומנגנוני היזון-חוזר (feed-back), שכן אם מנגנון קרישת הדם יפעל באופן מוגזם יווצר קריש גדול ומסוכן, ואם היא תפעל באיטיות, יווצר דימום מסוכן. אכן כן, מערכת הקרישה-“פּנֵי יָאנוּס” לה, והיא יכולה להועיל או שמא להזיק, ועל פי רוב היא עושה תפקידה כהלכה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים