תהיות נוקבות לגבי משמעות הטיפול בוויטמין E למניעת מחלות כלי-דם וסרטן

תהיות נוקבות לגבי משמעות הטיפול בוויטמין E למניעת מחלות כלי-דם וסרטן
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מדי פעם אנו עומדים פעורי-פה לנוכח מוּרכבותה של המכונה המופלאה הקרויה גוף האדם. ולמרות שהדברים נשמעים מוכרים ומעט נדושים נחזור על האמירה, שככל שאנו חוקרים ולומדים תופעות ביולוגיות, וממצאים רפואיים ושיטות טיפוליות, אנו נוכחים לדעת שפני הדברים מסובכים יותר מכפי ששערנו.
וברוב המקרים כאשר מתברר בדיעבד שטיפול תרופתי מוצע, לא עמד בציפיות המוקדמות, אנו נאלצים להודות שוב ש"הנחת העבודה" (working hypothesis) שבבסיס רעיון הטיפול האמור, הייתה פשטנית מדי, ולא לקחה מראש בחשבון את התופעות המשניות, או שהתייחסה לתגובת הגוף לטיפול המוצע באופן חד-ממדי, או שלקתה באופטימיות מוגזמת, ואולי אף בהבנה מוגבלת של מכלול התהליכים בגופנו.

ובין שפע הדוגמאות שניתן היה להביא כאן להדגמת מפחי הנפש החוזרים וטופחים על פנינו בתחום הטיפול הרפואי, מזדקר "מקרהו של ויטמין E" באופן חריף ובוטה. החל מתחילת שנות ה-90 שפע של מחקרים אפידמיולוגיים, מחקרים בסיסיים, וניסויים קליניים התפרסמו, כאשר כולם תמכו בהיפותזה שחומרים נוגדי-חִמצון (anti-oxidants) מגוננים מפני טרשת עורקים על ידי הגבלת תהליכי החמצון של LDL בדופן העורק. בהגבלת החמצון של מרכיב הכולסטרול "הרע" אמורה הייתה להימנע הצטברות של כולסטרול-אסטר ברובד הטרשתי בעזרת תאים מקרופאגים, וכך הייתה נמנעת תופעת התנתקות הרובד האמור (plaque rupture), ויצירת תסחיפים מסוכנים.
במקביל התפרסמו מנגנונים שהסבירו כיצד נוגדי-חמצון עשויים לעכב את התהליך הסרטני. כיום, נטילת ויטמין E רווחת במיוחד, ועל פי הערכה כרבע מכלל המבוגרים מעל גיל 55 שנה בארה"ב צורכים ויטמין זה באופן שגרתי. בנוסף להילה שנקשרה לויטמין זה במניעת מפגעים של הגיל המתקדם כגון מחלות לב וסרטן, לא מעט נכתב על סגולותיו במניעת יְרוֹד (קטרקט).

יחד עם זאת, בעשור האחרון, התפרסמו לא מעט מחקר ניסויים קליניים פרוספקטיביים, אקראיים ומושווים לקבוצות בקרה מטופלות בפלצבו, שנמשכו 3-6 שנים, שהראו באופן מעט בלתי-צפוי שוויטמין E וגורמים נוגדי-חמצון אחרים (כגון ויטמין C או ביתא קרוטן) לא הצליחו להפחית משמעותית את האירועים הקרדיו-וסקולאריים, או את התחלואה מסרטן. והסתירה בין הניסויים המוקדמים "האופטימיים" לבין ההודעות המאוחרות, ה"בשלות" והמאכזבות, עוררה סקרנות רבה. האם ייתכן שמשך התקופה בה נבחנה השפעת הטיפול בוויטמין E בניסויים המוקדמים הייתה קצרה מדי?

בחודש מרס 2005 התפרסמו בכתב העת החשוב JAMA תוצאות המחקר רחב היריעה בו נבדקו למעלה מ-9,500 איש משך תקופה ממוצעת של 4.5 שנים, מחקר הידוע כ-HOPE או Heart Outcomes Prevention Evaluation, וכן תוצאות הממצאים של מחקר זה לאחר תקופה נוספת של 2.5 שנה מעבר לתקופה המקורית, בה נמשך המעקב אחר כ-4000 מהמטופלים שהמשיכו לקבל ויטמין E או פלצבו, ואשר כונה HOPE TOO.
המחקר התנהל על ידי כ-470 רופאים, ב-267 מרכזים רפואיים ב-11 מדינות באירופה ואמריקה. מסקנות מחקר HOPE TOO שהתמשך בדיעבד כ-7 שנים היו עגומות ללא ספק: טיפול בוויטמין E לא הפחית משמעותית את התרחשות סוגי סרטן שונים (RR=0.96), לא הפחית את התמותה מסרטן (RR=0.96), לא הפחית כלל, ואף העלה באופן זעום את אירועי הלב והתמותה מאירועים אלה, או אירועי שבץ מוחי (RR=1.05). על פי ממצאים אלה, נטילה יומית של 400 יחידות ויטמין E משך 7 שנים, על ידי גברים ונשים בטווח הגילים 50 עד 75 שנה, לא הפחיתה את האירועים הקרדיו-וסקולאריים או את הופעת סרטן והתמותה מהם, אכן מסקנה מוצקה ומעוררת מחשבות עליהן נדון בהמשך.

אך מסקנות מטרידות יותר העולות ממחקר HOPE המורחב, הן שהטיפול בוויטמין E העלה את הסיכון לאירועי אי-ספיקת לב כתום 4.5 שנות המחקר המתוכנן המקורי ב-13%, ואירועים אלה אף גדלו בתום תקופת המעקב המורחבת של 7 שנים עד כדי 17%. יתרה מכך, הסיכון להתאשפז כתוצאה מאי-ספיקת לב נותר בעינו כתום 7 שנות מעקב, והוא מרשים ביותר: עלייה של כ-40% בקבוצת מטופלי ויטמין E. חשיבותו של מחקר HOPE שתוצאותיו מצטרפות לשורה לא קצרה של מחקרים בעשור האחרון ששללו אפשרות שטיפול בוויטמין E אכן מסייעת למניעת סיבוכים קרדיו-וסקולאריים או עשויה להמעיט את התרחשות הסרטן. במקובץ, בניתוח התוצאות עם כ-68 אלף איש שהשתתפו בניסויים קליניים מבוקרים אלה, אין כל ראיה מוצקה שטיפול יומי בוויטמין E המעיט במחלות כלי-דם ולב, או שהמעיט במחלות סרטניות. יתרה מכך, טיפול זה מסתמן כעלול להגביר את תחלואת הלב בהגברת אירועי אי-ספיקה.
יחד עם זאת, צריך להדגיש שגם אם טיפול בוויטמין E אינו מקנה באופן כללי הגנה בפני מחלות סרטן, יש ראיות לכך שסוגים מסוימים של סרטן בעיקר סרטן הריאות, סרטן הפה הלוע והושט, וסרטן הערמונית, כן עשויים להיות מופחתים כתוצאה מטיפול בוויטמין זה. לדוגמה, בראשית 2005 התפרסמו ממצאי המחקר רחב הממדים המכונה SELECT, שבוחן באופן מתמשך לאורך 7-12 שנה השפעת ויטמין E בקרב 35 אלף גברים בריאים, ומדווח על הפחתה של 25% בהתרחשות סרטן הערמונית בקרב נוטלי ויטמין E.

וכך אנו עומדים כעת תוהים על כך שמסה מרשימה של מחקרים רפואיים בסיסיים בשנות ה-90 עודדה ותמכה בשימוש בוויטמינים נוגדי-חמצון כהגנה אפשרית בפני "תהליכי חמצון-יתר שפגיעתם רעה בכלי הדם שלנו", והם אף "מעודדים תהליכים סרטניים". כיצד ניתן אם כך להסביר את כישלונם של 8 מחקרים קליניים רחבים בהם השתתפו כ-140 אלף מטופלים, להוכיח יעילות קלינית של טיפולים אלה? אמנם כן, ישנם פה ושם "איים של הצלחה" בהם הודגמה יעילות הטיפול עם ויטמין E למניעת עקה חמצונית והנזק הנלווה בחולי כליה קשים, ובחולים אלה הייתה לכאורה הפחתה משמעותית במצבי אוטם שריר הלב.
דוגמה נוספת בה טיפול נוגד חמצון נתן פירות חיוביים היא זו של מטופלים בגיל שמעל 55 שנה הסובלים ממצב מתקדם יחסית של מחלת העיניים הניוונית הידועה כ-AMD או age-related macular degeneration. במטופלים אלה שהיו במעקב 5 שנים נמצא שטיפול משולב בוויטמין E, ויטמין C ביתא קרוטן וכן במתכות אבץ ונחושת, אכן הואט קצב ההחמרה של המחלה הניוונית בעין.

אך כאמור שתי הדוגמאות האחרונות הן מיעוט צנוע של "הצלחות" בטיפול נוגד-חמצון, בהשוואה לסך הכל המאכזב של טיפול זה במסה הגדולה של מפגעי כלי-דם והתרחשות סרטן. ייאמר כאן בהדגשה רבה, שהנזק בחמצון-יתר הן לכלי הדם והן בהתרחשות הסרטנית, מוכר ומבוסס שנים רבות. כולסטרול-LDL הופך להיות טרשתי (atherogenic) יותר, לאחר חמצונו, וידוע שקרצינוגנים רבים מחוללי סרטן יוצרים בפעילותם ראדיקלים חופשיים של חמצן, המסבים נזק ל- DNA ולמבנים תאיים אחרים, מה שמעודד את התהליך הסרטני. לכן כה צפוי היה להניח שויטמינים נוגדי-חמצון יגנו עלינו מפני שניים האויבים היעילים ביותר לגופנו, טרשת כלי הדם ותהליכי הסרטן. ואמנם במודלים בחיות ניסוי בעיקר משנות ה-90 המוקדמות, הראו שוויטמין E הפחית רבדים טרשתיים בכלי הדם, המעיט את שגשוגם של תאי שריר חלק בדופן כלי הדם, הפחית את כושר הספיחה של טסיות הדם (תרומבוציטים).

בכל הקשור לתהליך הסרטני, ויטמין E הוצע כמסוגל להאט את התהליך הסרטני על ידי עיכוב שגשוג תאים סרטניים ותהליך ה-angiogenesis (יצירת כלי דם צעירים האמורים לספק מזון לגידול הסרטני המתפתח). כן הוצע שוויטמין E מסוגל להשרות מות-תאים-סרטניים (תהליך הידוע כאפופטוזיס), ואף יוחסו לו תכונות של מסייע למערכת החיסונית של הגוף. זכור מאמר שהתפרסם בשנת 1996 בכתב העת Nutrition Review בו דווח שדיאטה עשירה בויטמין E כמו זו של דגים ופירות טריים, עשויה להפחית את התחלואה בסרטן הריאה. אך כל אלה כאמור היו ניסויים בחיות, או אף ניסויים בבני-אדם לטווחי זמן של 3 עד 5 שנים בממוצע, ויתכן שפרקי זמן אלה אינם ארוכים דיים כדי לבחון את ההשפעות ארוכות הטווח של צריכת הוויטמין על התחלואות האמורות.

אך לאחרונה הועלתה אפשרות נוספת בניסיון להסבר התופעה הבלתי צפויה לפיה ויטמין E אף מעלה את תחלואת הלב בניסוי HOPE: נמצא שדווקא ויטמינים נוגדי-חמצון כמו ויטמין E , C וביתא קרוטן למעשה מפחיתים בשיעור של למעלה מ-20% את רמת תת הקבוצה HDL2 של הכולסטרול "הטוב" HDL, כאשר חסר של HDL2 עלול להגביר את טרשת העורקים.
ואכן בניסוי שהתפרסם בשנת 2002 ב-Lancet, נמסר שויטמינים נוגדי-חמצון הפחיתו את רמת כולסטרול- HDL בכ-3% כאשר רמת הכולסטרול הכללי עלתה כתוצאה מטיפול זה, והרי מקובל שהיחס המוגבר כולסטרול/HDL אינו טוב לכלי הדם.

מהו הדרישות הבסיסיות שלנו מבחינת הצריכה המומלצת של ויטמין E? ויטמין זה הידוע כ-tocopherol, מופיע ב-4 צורות איזומריות (אלפא, ביתא, גאמא ודלתה) כאשר במזון צורת אלפא היא השלטת, וצורת גאמא השנייה בשכיחותה. הצורה הסינטתית של אלפא-טוקופרול, פעילה בגוף רק כ-50% בהשוואה לצורת אלפא הטבעית. הצריכה היומית המומלצת של ויטמין זה היא של כ-30 יחידות או 20 מיליגרם ליום לגבר, וכ-20 יחידות או-15 מיליגרם לאישה. רוב הפורמולות של תערובות ויטמינים אכן מכילות 22-30 IU של ויטמין E, בעוד כמוסות של ויטמין E בלבד מצויות במינון של 100 עד 800 IU.

מי זקוק לנטילת תוספות של ויטמין E?
מחקר תזונתי גדול בארה"ב משנת 2002 הראה שהאישה הממוצעת שם מקופחת מעט מבחינת כמות הוויטמין היומית שהיא מקבלת במזונה, דהינו היא צורכת רק כ-8.4-10.0 מיליגרם ליום שהם כ-12.5 עד 15.0 IU. נתונים דומים נכונים גם לגבי הגברים בארה"ב ונראה אם כן שחסר בויטמין E למי שאוכל דיאטה ממוצעת ובמידה, אינו שכיח פרט כמובן לאלה הסובלים ממחלות של ספיגה לקויה של שומן מהמזון כמו למשל במחלת cystic fibrosis ( (CF או כאלה הניזונים מדיאטות דלות שומן במיוחד. יש לזכור שוויטמין E הוא אחד מארבעה ויטמינים מסיסי-שומן (בנוסף לויטמינים A , D ו-K), ומובן שנמצא אותו יותר במרכיב השומני של המזון. הבה נבדוק את תכולת ויטמין E במספר מרכיבי מזון מוכרים.

כף אחת של שמן חיטה מכילה כ-20 מיליגרם או 30 יחידות של ויטמין E, דהינו כל הכמות היומית המומלצת לאישה. גביע של דגני בוקר מוּעשרים מכילה כ-14 מיליגרם של הוויטמין, ורבע גביע של זרעי חמנית קלויים (גרעינים לפיצוח) מכילים 8 מיליגרם ויטמין E. כף של שמן קנוֹלה מכילה אמנם רק כ-7 מיליגרם של הוויטמין אך כ-60% ממנו בצורת גאמה טוקופרול המועילה על פי רוב החוקרים לגופנו יותר מאשר צורת אלפא טוקופרול של הוויטמין. כרגע, ההמלצה של איגוד התזונאים בארה"ב היא שאין לעלות מעל כמות יומית של 1,000 מיליגרם של ויטמין E, שהם 1,500 יחידות ויטמין, כל זאת כאשר הוויטמין מקורו מהמזון, ומדובר באנשים בריאים. אך כאשר נוטלים ויטמין סינטתי, רמת הסף העליונה אסור שתהיה מעל כ-730 מיליגרם ליום או כ-1,100 יחידות. זאת משום שתופעות של דימום יכולות להתרחש ברמות יותר נמוכות של ויטמין E סינטתי. בפרט חלה חובת הזהירות על אלה הנוטלים תרופות לדילול דמם כגון קומאדין.

מהן ההשלכות של פרסום תוצאות ניסוי HOPE לגבי הצריכה של ויטמין E, והאם אמנם נותרנו ללא כל "HOPE" בכל הקשור לוויטמין נוגד-חמצון זה שכל כך הרבה שנים תלינו בו תקווה. אכן סוגיה כבדה. ייתכן שוויטמין E כשלעצמו אינו יעיל במידה מספקת, ויש לקחתו כקוקטייל עם נוגדי חמצון אחרים. ייתכן, ולכך יש סימוכין רבים, שוויטמין E הסינטתי הנלקח בכמוסות התרופתיות, יעילותו ומנגנון פעולתו אינם זהים לאלה של פעולת ויטמין זה המגיע "באופן טבעי" מהמזון.
אך סביר יותר להניח שהאכזבה מתוצאות ניסוי HOPE היא בהעצמת התחושה שעדיין אנו רחוקים כברת-דרך מהבנה מלאה של מנגנוני המחלה הכל-כך מורכבים הפוגעים בכלי-הדם שלנו, או גורמים לנו לחלות בסרטן. אלה תופעות כה מורכבות מבחינת גורמי הסיכון הנוטלים בהן חלק, עד כי הניסיון לבודד את תופעת חמצון-היתר משאר המנגנונים והמרכיבים המכים בבריאותנו, נראה בדיעבד "תמים". הביולוגיה של גוף האדם, מחלותיו ותגובותיו לתרופות ולטיפולים שונים עדיין נשגבים מהבנתנו.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע