חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תגליות מרתקות בהבנת ההתרחשות של דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) והטיפול בה

אהבתם? שתפו עם חבריכם

תגליות מרתקות בהבנת ההתרחשות של דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid arthritis) והטיפול בה

חלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מחלת המפרקים השִגרוֹנתית המוכרת לכל כ-Rheumatoid arthritis (להלן RA), היא מצב דלקתי כרוני הנובע מתופעה אוטו-אימונית בה במפרקים של כפות הידיים וברוב המקרים גם של כפות הרגלים, מתפתחת דלקת דו-צדדית, הכרוכה בהתנפחות מקומית המלווה בכאבים לעתים עד הגבלה תנועתית ותפקודית, אך חמור מכך, עלולה להגיע לשלב של הרס המפרקים. RA עלולה לגרום לתסמינים מגוונים בגוף כולו במובן של עייפות וחולשה, וכמובן המפרקים הפגועים מוגדלים, עד כדי עיוותים מורפולוגיים, באופן המונע פתיחה מלאה של האצבעות או את כף היד לדוגמא כתוצאה מנפיחות בשורש כף היד, ציסטות מתפתחות לעתים באזור ברכיים נגועות, וכן מופיעים קשרירים (nodules) בצורת גושים קשים מתחת לעור באזורי דלקת המפרקים. RA לעתים מלווה בואסקוליטיס (או דלקת כלי דם) העלולה לגרום לנזק עצבי, לכיבים בעיקר ברגליים, לדלקת קרום הלב ולעתים לנפיחות בקשרי לימפה.
לרוב באנשים עם RA תופיע שקיעת-דם מואצת, ובערך ב-70% מהם ניתן למצוא בדם נוגדן שגרונתי המוכר כ-RF (או ראומטואיד פקטור), אלא שהאחרון אינו ספציפי דווקא ל-RA וניתן למצאו במחלות זיהומיות או במחלות כבד כרוניות. המחלה פוגעת בערך ב-0.5-1% מהאוכלוסייה, כאשר הופעתה מתרחשת בדרך כלל בתחום הגילים 30-50 שנה, היא עלולה להתחיל בכל גיל כאשר שכיחותה בנשים גבוהה בערך פי-2.5 מאשר בגברים.
בשל המהלך הכרוני שלה, כמות בדיקות המעבדה והטיפול הרפואי הממושך הכרוכים בה, RA היא תסמונת בעלת משמעות כלכלית מאוד נכבדה, ובהרבה מקרים היא פוגעת קשה באיכות החיים, ועלולה אף להביא לתוחלת חיים מקוצרת. למרות ש-RA פוגעת בראשית המהלך במפרק בודד או במספר קטן של מפרקים, היא עלולה להתפתח למצב בו ששה מפרקים ומעלה נגועים, מצב המכונה-polyarthritis.

נוזל המפרקים (synovium) הדלקתי, עלול ללפגוע בסחוס ובעצם, ובהתפתחות המחלה משתתפים תהליכי רצף (cascade) בהם מעורבים גורמי גידול הידועים כציטוקינים, המביאים לכך שתאים מאקרופאגים עוברים התמיינות או דיפרנציאציה והופכים לתאים הידועים כאוסטאוקלסטים (osteoclasts), תאים הסופגים ומשמידים תאי עצם. הבה ננסה לעקוב אחר רצף פעולת הציטוקינים המובילה להרס החומר הסחוסי והגרמי ב-RA. לימפוציטים מסוג T, השייכים לתת הקבוצה +CD4 (ממש אותם לימפוציטים הנהרסים במחלת איידס), החודרים לתוך נוזל הסינוֹביוּם הבין-מפרקי. כאן משחררים תאי-T אלה ציטוקינים או interleukins כמו IL-2 ו-IL-3 , גאמא-אינטרפרון וכן מפרישים לימפוציטים אלה את שני הסוגים α ו-β של TNF או tumor necrosis factor. שחרור ציטוקינים אלה מביא מקרופאגים ופיברובלסטים בנוזל המפרקי ליצור ציטוקינים גורמי-דלקת כמו IL-1,
TNF-α ו-IL-6, ושלושת אלה מביאים לסדרה נוספת של רצף מאוד מורכב של שליחת אותות המעודדים דלקת כמו גם אותות הנוגדים דלקת. בין הציטוקינים המשרים דלקת הנוצרים נזכיר את IL-6 ,IL-8 ו-GM-CSF (גורם גידול המעודד יצירת גרנולוציטים ומקרופאגים), ולעומתם הציטוקינים הנוגדים דלקת הנוצרים הם:
TNFR – הרצפטור או הקולטן של TNF,
IL-10, IL-11 וכן IL-1Ra שהוא אנטגוניסט או חומר המונע קישור IL-1 לקולטן שלו. ובנוסף לציטוקינים מנוגדים בפעולתם אלה, נוצרות גם מולקולות הגורמות להרס הסחוס והעצם הגובלים במפרק הדלקתי. כלומר, שחרור הציטוקינים המעודדים דלקת מביאה ליצירה של שכבה מגורגרת על פני העצם המפרקי, שכבה הידועה כ-pannus, ואותם תאים “זוללי-עצם”-האוסטאוקלסטים, המשופעלים על ידי הציטוקינים, נקשרים ב-pannus אל פני העצם דרך קולטנים למולקולות הידועות כ-integrins, וכך הם מתחילים לחולל את הנזק. אך זמן רב הייתה תחושה שכל החבורה הנכבדה של ציטוקינים שהוזכרו למעלה הם רק חלק מהסיפור השלם, ויש לכאורה עוד חולייה המעורבת בתהליך ההרס של רקמת הסחוס והעצם ב-RA.

אכן חולייה חסרה זו כנראה נמצאה. ב-15 ביולי 2003 התפרסם בכתב העת הנחשב ברפואה Journal of Clinical Investigation, מאמר של Yamamoto, המהווה פריצת דרך מרשימה בהבנת שלב פתולוגי הכרחי ומרכזי בהתפתחות RA. והנה מתבררת חשיבותו של חלבון בשם osteopontin, שנתגלה רק בשנת 1989 אם כי הוא “בער בעצמותינו” מאז ומתמיד. Osteopontin, חלבון שכיח בעצם, כפי שיעיד חלק הosteo- בשמו, והוא חלבון הנמצא בדרך כלל במרקם החוץ-תאי (מה שקרוי extracellular matrix).
בהרכב החומצות האמיניות של osteopontin, יש רצף מאוד קריטי המוכר כ-RGD, המסמן את שלושת החומצות האמיניות Arg-Gly-Asp המהווה מעין “סימון” ונקודת מפגש של חלבוני זיקה היושבים על ממברנות תאים שונים ואליהם יכולים להיקשר חלבונים אחרים כפי שיוסבר בהמשך. מסתבר, שה-osteopontin מתבטא ביֶתֶר בלימפוציטי-T משופעלים, במקרופאגים, בתאים הפולשים לתוך הנוזל המפרקי והידועים כ-synoviocytes וכן בתאי סחוס הקרויים כונדרוציטים, כאשר כל התאים האלה מעורבים בתהליכי דלקת הקשורים ל-RA. למעלה מ-10 שנים מאז זיהוי ה-osteopontin ידעו שחלבון זה בעל תפקידים מגוונים בחיבור בינתאי, בגירוי על ידי מולקולות חישה בתהליך הידוע כ- chemotaxis, אך חשוב אולי מכל התפקיד שמייחסים ל-osteopontin כגשר בין תאי העצם לבין מערכת החיסון, ובעיקר בוויסות התגובה החיסונית. כיצד מסייע osteopontin להתקשרות התאים משמידי העצם-האוסטאוקלסטים, אל תאי המטרה שלהם-תאי העצם? כאן נכנסים לתמונה החלבונים הידועים כ-integrins, שתפקידם בעיקר בהכרה והתקשרות בינתאית, ושניים מתוך המשפחה הרחבה של האינטגרינים, αvβ3 ו-αvβ5 מזוהים על ידי osteopontin דרך הרצף RGD שעל פני אותם אינטגרינים.

אך מה קושר את ה-osteopontin ספציפית לדלקת המפרקים השגרונתית-RA ? החל משנת 1998 החלו מתפרסמים מחקרים שפעילות פרוטאוליטית (מבקעת חלבונים) של האנזים תרומבין חותכת ב-osteopontin, וחושפת בו אתרי קישור שהיו עד כה נסתרים, ואשר אליהם יכולים להיקשר שני סוגי אינטגרינים: אינטגרין α9β1 המופיע על פני תאים נויטרופילים, ואינטגרין α4β1 המתבטא בלימפוציטים ומונוציטים. וכך התגלו לפתע שני רצפים ב- osteopontin, שחשיבותם מכרעת בהתקשרות אליו של אותם תאים שהוזכרו של מערכת החיסון, רצפים שאינם תלויים ברצף RGD. שני רצפים אלה המורכבים מ-7 חומצות אמיניות SLAYGLR זוהה בעכברים, ורצף השונה ממנו במעט SVVYGLR שזוהה ב-osteopontin של אדם. ממצא מעניין נוסף שהתגלה הוא שבאנשים הסובלים מ-RA פעילות האנזים תרומבין המבקעת את ה-osteopontin, וחושפת את הרצף SVVYGLR גבוהה יותר מאשר באנשים בריאים או כאלה שאינם סובלים מ-RA.
הרמז האחרון לפיו בדלקת מפרקים-RA, יש חיתוך וחשיפה של רצף מאוד מסוים ב-osteopontin איתו מגיבות מולקולות אינטגרין α4 ו-α9 של תאים לימפוציטריים, מונוציטים ואף נויטרופילים, היה קריטי להבנת התקשרות תאים אלי לתאי עצם, בתחילת תהליך הרס התאים האחרונים ב-RA. ואמנם משנת 2000 ואילך החלו מתפרסמים מחקרים שהצביעו על התפקיד המרכזי של osteopontin במחלת RA, אך בכל אותם מחקרים היו הוכחות נסיבתיות אך לא ישירות. חשיבותו היתרה של מחקרם של Yamamoto וחבריו שהתפרסם ביולי 2003, הוא בהדגמה הישירה בקשר בין חשיפת אותם רצפים על פני החלבון osteopontin, להתקשרות עם האינטגרינים ומכאן למחלה עצמה. ואכן קבוצת מחקר יפאנית מצוינת זו הראתה בשלב ראשון עוד בשנת 2002 שנוגדן שהם הכינו המכוון כנגד SVVYGLR, דהינו האֶפּיטוֹפּ הנחשף ב-osteopontin האנושי, היה מסוגל על ידי הדגרתו עם osteopontin למנוע את ההתקשרות בין חלבון זה לבין האינטגרין α9β1.
אך מה בין ניסוי זה שנעשה במבחנה (in vitro) לבין המחלה עצמה. כידוע לא ניתן לעשות שימוש תרופתי בהזרקה של נוגדן זה לבני-אדם כדי לבחון השפעתו במניעת RA ואולי אף בריפוייה, שהרי תהליך אישור החומר כתרופה נמשך שנים אחדות. לכן הכינו Yamamoto ואנשיו נוגדן סגולי כנגד או רצף נחשף (SLAYGLR) ב-osteopontin ממקור עכבר. נוגדן זה הצליח לעכב בעכברים את אותם תהליכים פתולוגיים בנוזל המפרקי (synovium), מנע את הרס העצם, וכמובן מנע את חדירת התאים יוצרי הדלקת לאזורי המפרקים. במלים אחרות חסימת האפיטופ המסוים על פני החלבון osteopontin מנעה הופעת דלקת מפרקים במודל של עכבר, שניתן להקיש ממנה על המתחולל באדם.

הכל יודעים למי ניתנה הנבואה, ועל אחת כמה וכמה מסוכן להתנבא בכל הקשור לעתידו של מנגנון מוצע של מחלה או הסיכוי לרפאה. וכאשר נוברים בספרות הרפואית לדורותיה, נתקלים לא אחת במודלים שהועלו להסביר את התרחשותן של מחלות, שנראו כה מושלמים וכמעט “מתבקשים על הדעת”, ואף מוצדקים מכל שיקול תיאורטי, ובדיעבד התבררו כעוד מודל שהתבדה, כעוד פתרון שנותר מיותם ממחלה. אך מי שעוקב קצת למעלה מעשר שנים, מאז תואר לראשונה osteopontin, אחר פעילויות חלבון מרתק זה, יכול לחוש שמאמרם של yamamoto ואנשיו מבטא צעד של ממש קדימה בהבנת מנגנון דלקת הפרקים השגרונתית (RA), ובפענוח התהליכים בהם תאים לימפוציטיים, וציטוקינים, ואינטגרינים, ואוסטאוקלסטים זוללי-עצם, וכן….גם osteopontin, חוברים יחד להרוס את המפרקים, ולהכאיב ולהגביל התנועה ולהשחית את איכות החיים. במאמר ההמשך נדון בטיפולים חדשניים בחולי RA.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים