תאי הגזע (stem cells): חזית חדשה במחקר הרפואי מעוררת תקוות אך גם פולמוס

תאי הגזע (stem cells): חזית חדשה במחקר הרפואי מעוררת תקוות אך גם פולמוס

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

המחקר לגילוי הפוטנציאל הטמון בתאי הגזע (stem cells) נמצא בימים אלה בשיאו, שהרי פיצוח סוד רבגוניותם של תאים אלה עדיין לא הושלם. ואכן, תאי הגזע, בניגוד לתאים אחרים בגופנו כתאי עור או תאי שריר, יודעים לבצע יותר מאשר רק את תפקידיהם המוגדרים בהיותם שייכים לרקמות ספציפיות. בכל תא גזע גלומה היכולת להתפתח וליצור מגוון רחב של סוגי תאים שונים של רקמות רבות בגוף. סגולה מאוד מיוחדת זו, אם היא תבוקר ותנוהל באופן ראוי, עשויה ביום מן הימים לעזור בטיפול וריפוי של מצבים פתולוגים רבים, החל מפגיעה בתאי עצב בפציעות של עמוד השדרה ועד "החלפתם" של תאי- ביתא יוצרי האינסולין בבלוטת הלבלב החדלים לעתים לתפקד. אך יתרה מכך, ככל שאנו לומדים יותר את תכונות תאי הגזע, אנו מבינים טוב יותר כיצד עוּבּרים מפתחים את כל סוגי התאים, הרקמות והאברים החיוניים לחיינו. כמו כן, יש בהבנת מנגנון פעולת תאי הגזע להיטיב את הבנתנו כיצד מחלות מסוימות מתרחשות. תחום מחקרי זה מאוד צעיר, אפשר לומר שהוא עדיין בשלביו העוּבּריים. למרות שלתאי הגזע יש כבר השלכות מעשיות, יש להסיר עדיין מספר מכשולים לפני שנוכל לנצל במלואה טכנולוגיה עתידית זו לשיפור הבריאות ולמלחמה במחלות.

מהם בדיוק תאי הגזע? ניתן להגדירם כאבני הבניין של הגוף, השונים בתכונותיהם מתאי הגוף הבוגרים, והם מאופיינים בשתי תכונות מרכזיות:

א. בכך שלא עברו תהליכי התמיינות (undifferentiated) – ולכן אין להם תפקיד מוגדר כמו בתאי הגוף השונים. בניגוד לתאי שריר בידינו המאפשרים לנו לשאת חבילה, או תאי הדם האדומים שתפקידם מסתכם בהעברת חמצן מהריאות לרקמות הגוף השונות, תאי-גזע הם כניצבים נויטרליים הממתינים לקבל מינוי או תפקיד ב"מחזה החיים". למרות שתאים אלה חסרי–זהות והתמיינות, הם יכולים להפוך לתאים שיתמחו לבצע תפקיד מוגדר (specialized cells). שערו בנפשכם מה גדול הפוטנציאל הגלום בתאי גזע הִיוּלִיים אלה על רקע הדוגמא המופשטת הבאה: חישבו על איש המשפץ את ביתו ויש בידו חומר גלם שניתן להסב אותו לכל פריט הנדרש לשיפוץ הבית: ניתן להפכו לאריח, לתמיסת צבע, לרעף-גג ועוד. מצב אידיאלי לכאורה, כמעט תעתוע של קוסם, וכך ניתן גם להשתמש בתאי-גזע להחלפתם של תאי-גוף שונים שהתבלו.

ב. יכולת תאי הגזע להתחלק ולהתרבות ללא הגבלה. בניגוד לתאי גוף בוגרים שעברו התמיינות לתפקידיהם השונים שאינם מתחלקים בדרך כלל, תאי-גזע יכולים להתחלק ולהתרבות שוב ושוב ללא מגבלה. בתנאי מעבדה, ניתן לתאי-גזע להתחלק לאורך זמן בלי שהתמיינו, וכך ניתן להרבות אותם בצלחת של תרבית תאים עד שמתקבלים מיליוני תאי-גזע כאלה, לשמרם תחת הקפאה עמוקה עד למועד שנזדקק להם לשימוש לטיפול רפואי עתידי.

סוגי תאי-גזע: תאים עובריים ותאים בוגרים. לא כל תאי הגזע נוצרו באופן דומה, ויכולתם להתמיין ולהפוך לתאים בעלי תפקיד מוגדר, משתנה בהתאם לשלב העוּבּרי שלהם, ואנו מכירים שלוש דרגות של תאי-גזע:

1. התאים בעלי הפוטנציאל הגדול ביותר שיכולים ליצור למעשה כל סוג של תא בוגר נקראים תאים totipotent ואלה, כפי שהיה צפוי, תאים מהשלב העוּבּרי המוקדם ביותר, מיד לאחר ההפריה של ביצית על ידי תא-זרע. תאים מוקדמים אלה יכולים גם להתפתח לתאים היוצרים רקמה החיונית לעצם התפתחות העובר, כגון שלייה (placenta).

2. תאי גזע-pluripotent, ימים אחדים לאחר ההתעברות כאשר העובר מתחיל להתפתח, תאי הגזע בו יכולים ליצור כל סוג של תאים שיימצא בגוף הבוגר, כלומר הם עדיין מאוד רבגוניים. אך בניגוד לתאי הגזע הטוטי-פוטנטיים, תאי הגזע הפלורי-פוטנטיים אינם יכולים להפוך לתאים הנחוצים לעובר כדי להתפתח ליצור בוגר. פחות משבוע לאחר שביצית אדם מופרית, העובר המתפתח מכיל בערך 100 עד 150 תאים שעדיין צריכים לעבור את שלב ההתמיינות. העובר בשלב מוקדם זה הוא מעין כדור חלול הקרוי blastocyst, המורכב רק מקליפת תאים חיצונית, אשר בהמשך ההיריון תיצור את השִליה וכן את מסת התאים הפנימית שתהפוך לעובר עצמו. בתוך הרחם תאים אלה ימשיכו להתחלק, ולהתחיל להתמחות לרקמות השונות כבר מהשבוע ה-3 להיריון.
העובר, שבשלב זה קרוי gastrula, מורכב משלוש שכבות עובריות מהן יתפתחו רקמות ואברי הגוף הבוגר. ליצירת תאי-גזע עובריים, מרחיקים את מסת התאים הפנימית מהבלסטוציסט שנוצר בהפריה חוץ-רחמית בצלחת בתנאי מעבדה. ניתן לגדל מסת תאים זו על גבי תאים מזינים ותוך ימים אחדים תאים חדשים מניצים מתוך מסת התאים המקורית, ויוצרים מושבות תאי-גזע שיכולים להתחלק באופן קבוע ליצירת שורות תאים בעלי תוחלת חיים בלתי מוגבלת.

3. תאי-גזע-multipotent, ניתן למצוא אף באדם הבוגר. תאי גזע מולטי-פוטנטיים אינם יכולים להתפתח לרוב סוגי התאים, אלא רק לתאים מסויימים של רקמות או אברים מסויימים. לדוגמה, תאי מח-עצם יכולים להתפתח לכל סוגי תאי הדם, אך הם יכולים גם להתפתח לתאי עצם, סחוס או לתאי שומן. דוגמה נוספת: תאי-גזע במוחנו יכולים להתפתח לתאי-עצב או לסוגים שונים של תאי מוח. ניתן למצוא תאי-גזע מולטיפוטנטיים ברקמות נוספות בגוף הבוגר, כגון בכלי-דם, בכבד ובשרירים, והם נמצאים שם בלי להתחלק כאילו בפאזה של המתנה, ועשויים להיכנס לפעולה במצבי חירום כמו לאחר מחלה או פציעה. לתאי-גזע בגוף הבוגר מייחסים גמישות או plasticity, דהיינו יכולתם של תאי-גזע בחלק גוף אחד, להתפתח לתאים שניתן להשתמש בחלקי גוף אחרים. לדוגמא, תאי-גזע במח העצם שתפקידם כמקובל ליצור תאי-דם, יכולים להתפתח לתאי שריר הלב או אף לתאי כבד. דוגמא אחרת, תאי-גזע ממקור מוח של עכברים היו מסוגלים בהזרקתם לרקמות גוף אחרות, להתפתח לתאי שריר או אף לתאי-דם.

מהם השימושים של תאי הגזע בהווה? רופאים משתמשים בתאי-גזע בהשתלת מח העצם כבר מתחילת שנות ה-70. כאמור מח העצם מכיל תאי-גזע היוצרים תאי-דם לסוגיהם השונים, כמו כדוריות אדומות, תאי-דם לבנים ואף תסיות-דם הידועים גם כתרומבוציטים או platelets. השתלת מח-עצם ותאי הגזע שבתוכו מקובלים היום בטיפול בסוגי סרטן כלויקמיה או לימפומה, או אף במצבים לא סרטניים כמו אנמיה אפלסטית וכן במספר מפגעים גנטיים של מערכת החיסון. מחקר פעיל מתנהל היום לניצול תאי-גזע בסוגים מסוימים של סרטן השד או השחלה.

מהם השימושים העתידיים של תאי-גזע מעבר להשלת מח-עצם או תאי גזע שמקורם בדם ההיקפי?

א.החלפת תאים פגומים: האמירה "לגוף אין חלקי חילוף" אותה טפחנו שנים רבות, עשויה בבוא הזמן להתפוגג, אם טכנולוגיית תאי גזע תהפוך שגרתית יותר, וגישה טיפולית או מניעתית תתברר כרלבנטית במחלות שונות. לדוגמא, במחלת פרקינסון הנגרמת כתוצאה מניוון תאים בחומר השחור במוח היוצרים את הנירוטרנסמיטור דופאמין, נוכל להשתמש בתאי-גזע שיחליפו את תאי המוח הפגומים. למעשה מחלת פרקינסון נמצאת ברשימה המיידית של ברור מחלות ברות-טיפול בתאי-גזע, שכן נרשמו כבר הצלחות ראשונות בגירוי תאי-גזע עובריים להתמחות ליצירת תאים הדומים בתכונותיהם לתאים יוצרי הדופאמין. תאי-גזע עשויים להוכיח עצמם בטיפול בחולי סוכרת נעורים (type 1), הנגרמת מפגיעה בתאים יוצרי ההורמון אינסולין בבלוטת הלבלב. אם נוכל לכוון תאי-גזע להתמיין ליצירת תאי לבלב ספציפיים אלה, ולהזריקם לבלוטה האמורה, ניתן היה לחסוך בשגרה המייסרת של הזרקה עצמית של אינסולין למשך כל החיים. ועל פי עקרון זה של תאי-גזע המקבלים באופן יזום זהות חדשה, ניתן יהיה לטפל בתופעות המוגדרות כחשוכות מרפא כמחלת אלצהיימר, פגיעות בעמוד השדרה, מחלות כבד דלקת מפרקים שגרונתית (arthritis), ואפילו…התקרחוּת רחמנא ליצלן.

ב. יצירת רקמות חדשות: תאי-גזע המוזרקים לתוך רקמה פגומה, כמו לב כושל למשל, בו הם יתפקדו כתאי שריר, עשויים לשמור את תפקודו לתקופת ביניים עד שיימצא לב חלופי למטרת השתלה.

ג. הבנת תהליכי הסרטן או פגמים מוּלדים: הבנת התהליך של חלוקת תאי-גזע והתמיינותם, תביא להגדלת ההבנה של תהליכים סרטניים או פגמי לידה, שהרי מצבים פתולוגיים אלה מאופיינים על ידי "שגיאות" בתהליכי הִתרבות וההתמיינות של תאים.

הסבת השעון לאחור: שיבוט (cloning) היא למעשה שיטה בה ניתן לשחזר או להחזיר את הפוטנציאל העוּבּרי לתאים הבוגרים של המטופל. גוף האדם מורכב מלמעלה מ-200 סוגי תאים שונים, וכמקובל ביונקים, באותה נקודה התפתחותית בה תא עוברי מחויב להפוך לסוג תא מסוים, אין בדרך כלל כל דרך חזרה. אנו מכנים זאת כמצב בו התא מחויב באופן "סופי" לאותו מסלול התפתחותי שיוּעד לו, והתא מוגדר אז כ-"terminally differentiated". אך יש דרך "להתחכם לטבע" ולהסב את השעון לאחור. אם מוציאים את הגרעין המכיל את החומר הגנטי מתוך ביצית שאינה מופרה ובמקומו מכניסים לתוך אותה ביצית את הגרעין של תא גוף (המכונה תא סומאטי, somatic cell), מצליחים "להערים" על הביצית והיא מתנהגת כאילו היא ביצית מופרה ומתחילה להתחלק בהתאם כעובר נורמאלי. שיטה זו מוכרת כ-SCNT או somatic cell nuclear transfer. תאי הגזע העוּבּריים שניתן להפיק מעובר משוּבּט זה מכילים כמובן את חומצת הגרעין (DNA) של התא הסומאטי ששימש לשיבוט (donor).
בפעולה זו כאילו גרמו לתִכְנוּת מחדש (reprogramming) של התא הסומאטי התורם, והסבו אותו לאחור לשלב מוקדם של תא-גזע, המסוגל להתמיין למגוון של סוגי תאים בעתיד.Robert Lanza, אחד מבכירי החוקרים בתחום תאי הגזע ביצע לאחרונה ניסוי מלא השראה: הוא בודד מעוּבּר משוּבּט של עכבר, תאי-גזע שעברו כבר התמיינות באופן חלקי, והזריק אותם לליבו של העכבר התורם של התא הסומאטי ששימש לשיבוט. אך העכבר גיבור סיפורנו לא היה "עכבר מן השורה": היה זה עכבר שהשרו בו במכֻוון התקף-לב, שהתבטא בנזק לשריר הלב. ומסתבר תאי הגזע שהוזרקו לליבו הפגום של העבר האמור, הביאו תוך חודש לשחזור כ-38% מרקמת שריר הלב המצולקת בעקבות ההתקף היזום, תוצאה מפתיעה ומעודדת.

אך מפתיעה ומעוררת התרגשות רבה עוד יותר הייתה הידיעה שהתפרסמה בפברואר 2004 ממעבדתו של Woo Suk Hwang מאוניברסיטת סיאול. החוקרים הקוריאנים הודיעו שהם הצליחו ליצור עוּבּר אדם בטכניקת SCNT האמורה, וגידלו אותו בצלחת לשלב הבלסטוציסט ומעובר זה הפיקו החוקרים תאי-גזע עוּבּרִיים פּלוּרי-פוטנטים. אך כמקובל, אל הכותרות מנתבים את ההצלחות, ואלה אמנם מושכות את העין. אך בשולי הכותרות בדרך כלל מסתופפים הכשלונות וההתלבטויות, וכך גם בבשורות מקוריאה. החוקרים מסיאול קיבלו תרומה של 242 ביציות ובכולם נוסתה שיטת SCNT לשיבוט, ובסופו של יום הצליחו להפיק רק שורת תאי-גזע עובריים בודדה אחת, כאשר ב-241 הביציות הנותרות לא עלה הדבר בידם. פחות מ-0.5 אחוזי הצלחה! אך מחשבות נוספות מטרידות את המדענים, שמא תאי גזע העובריים עלולים בדרך הכנתם, או מסיבות של מוטציות בחומר העוברי, להיות חשופים יותר לתהליכי ניוון והזדקנות, או שמא תהיה להם נטייה מוגברת להפוך לתאים סרטניים.

מכשולים על דרך המחקר של תאי-גזע: עד שהרעיונות בדבר ניצול האפשרויות הגלומות בתאי הגזע יגיעו ליישום מלא, יש עוד כברת דרך. תאי-גזע הנמצאים ברקמה הבוגרת מספרם קטן ביותר, וצריך לבודדם מתאי הרקמה הבוגרים. קשה אף לגדלם בכמויות גדולות, כפי שנדרש באותם מקרים בו הם אמורים "להחליף" תאים פגומים במחלות השונות. גם הידע כיצד להביא להתמרה של תאי הגזעי לסוגי תאים שונים עדיין מוגבל. קיים גם חשש שמא תאי גזע "המושתלים" עלולים לא לפעול בתאום עם התאים ה"רגילים" של הרקמה לתוכה הם מושתלים. אחת הסכנות הפוטנציאליות היא בכך שתאי-גזע בעלי תכונה מסוימת, המוזרקים לרקמת אדם, אך מתברר בדיעבד שהם אינם ממשיכים לגלות ברקמה אליה הם הוזרקו, את אותן תכונות שהפגינו בתנאי תרבית בצלחת. חשש אחר הוא שתאים מוזרקים כאלה עלולים להתפתח כתאי teratoma למשל, שהם תאים סרטניים של רקמה עוּבּרית, ואכן בניסויים בחיות נמצאו ברקמה לתוכה הוזרקו תאי-גזע …שיניים שהתפתחו בשלמות, שהם שיניים עוּבּריוֹת שעלולות להתפתח כחלק מתוצרי תאי הטרטומה הסרטנייים, תקלה מוכרת ובלתי נסבלת של התהליך הטֶרָטוֹגֶני.

ייתכן למשל, שתאי הגזע "ישגשגו ביֶתֶר" ממש כפי שמתרחש בתהליך הסרטני, או שמערכת החיסון של האדם המטופל תדחה אותם ותשמידם, שהרי התאים עובריים מהם הופקו תאי הגזע שונים גנטית מתאי הרקמה הבוגרת, ועלולים לכן להיות מזוהים כתאים זרים, ברי דחייה. כמעט כצפוי במחקר בנושא מחקרי כה חדשני ומלהיב, מעורר תקוות אך גם מאוד ראשוני וחסר תשתית ניסויית, חוקרים לעתים מנסים להקדים את דורם, ומדווחים על ממצאים סנסציוניים, אך אלה מתבדים עד מהרה. וכך דווחה בשנת 2001 קבוצת המחקר של Ronald Mckay ממכוני הבריאות הלאומיים בארה"ב (NIH) שעלה בידה לבודד שורת תאי-גזע היודעים לייצר אינסולין, וכולנו מבינים מה משמעות ממצא כזה. אלא שבשנת 2003 היה זה Donald Melton, חוקר תאי הגזע הנודע מאוניברסיטת Harvard, בחן את מערכת תאי הגזע עליה דווח McKay וגילה שהתאים קלטו אינסולין מנוזל התרבית בה הם גודלו, ולא יצרו את ההורמון הנכסף בעצמם. אכן, פרסום שווא של תגלית שלא הייתה.

קיימות גם בעיות מוסריות ואתיות כבדות הצצות בשימוש בתאי-גזע עובריים. תאים אלה מופקים מעוברים שנוצרו בהפריה חוץ-גופית מביצים מופרות במעבדה. איסוף תאים עובריים מחייב השמדת העובר, ויש הרואים בה הפסקת חיים גם אם היא נעשית בשלה מאוד מוקדם של העובר ,ה"חוץ-רחמי". תהיות אתיות אף חמורות יותר עולות כאשר מתעוררות סוגיות של "שיבוט רפואי" בו מדענים השיגו את תאי הגזע בתהליך בו הרחיקו את הגרעין מתוך ביצית, והחדירו במקומו גרעין שנלקח מתאי גוף אחרים, ובהמשך התפתח עובר ממנו הופקו תאי-גזע עם תכונות ייחודיות כמו למשל התפתחותו של גן חדש. תהליך זה שונה מזה הקרוי "שיבוט לצורך רְבִיָה" בו מוחדר לביצית גרעין חדש, והיא מושתלת לתוך רחם אישה על מנת שיתפתח לעובר בוגר. החוקים בארה"ב מטילים הגבלות חמורות על שימוש בתאי-גזע עובריים למחקר. בשנת 2001 הוציא הנשיא בוש צו נשיאותי המגביל מימון פדראלי למחקרים על תאי-גזע עובריים מאדם. נראה שהעולם חלוק בדעתו על המגבלות האתיות אם בכלל שצריך להחיל על מחקר תאי הגזע. במדינות כמו בריטניה, סין, דרום קוריאה, יפאן וסינגפור זוכות לתקציבי ענק למחקר תאי הגזע, אם כי האיחוד האירופי לא מצליח להגיע להסכמה רב-לאומית, ומותיר את ההחלטה לבתי הנבחרים של המדינות החברות בו. מעניין שדווקא בנושא מחקרי כה מרתק, שיש בו ראייה עתידית מרחיקת לכת ומהפכנית בתחום הרפואה, דווקא בארה"ב בה נעשים מרבית פריצות הדרך והגילויים הרפואיים, מגבילים קידומו של מחקר "נועז" משיקולים שמרניים מהם מבצבץ יותר משמץ של חשש בנוסח "לאן כל זה יוביל"?

בברכה, פרופ` בן עמי סלע