שתי תרופות לטיפול במלנומה מפושטת: vemurafenib ו-ipilimumab שאושרו על ידי ועדת הסל: האם בשורה של ממש?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשלהי דצמבר 2011 אישרה ועדת הסל מספר תרופות וטכנולוגיות רפואיות במסגרת התקציב השנתי של 300 מיליון שח'.

כצפוי, בשל המגבלה התקציבית האמורה, מספר התרופות והטכנולוגיות שלא "הוכנסו לסל", גדול מאלה שאושרו. כל החלטה של ועדת הסל לכאן או לכאן, צפוי שתעורר תגובות של שביעות רצון לצד אכזבה והתמרמרות.

תרופות וטכנולוגיות חדשות הן יקרות מאוד מטבע הדברים, והן מתדפקות על דלתות העשייה הרפואית באופן תכוף, ואין כמובן ביכולתו של הקומץ להשביע את הכול.

מאז שנת 1999 כאשר דיוני "ועדת הסל" נכנסו לשגרה מדי שנה, מושמעות טענות והשגות על עצם יכולתם של חברי הוועדה לפסוק ולהחליט בדיני נפשות של ממש, שהרי אי-הכללת תרופה או טכנולוגיה זו או אחרת, יש בהם לחרוץ גורלם של רבים לשבט. אכן, גם אם חיינו נעכרים במקצת בשנים האחרונות בארץ הזו בגלל מצוקות השעה, עדיין יש בהם קדושה, וההתחייבות לטיפול רפואי מרבי היא בבחינת "כל המציל נפש…'".

החלטות ועדת הסל על אישור של תרופה או טיפול או דחייתם, נעשית על בסיס של חמישה מדדים: יעילות, בטיחות, עלוּת, ההיבט החברתי, וההיבט האֶתי.

אך כאשר על הפרק עומד הסבל של החולים המשוועים לתרופות אלה, ועוד גרוע מכך, קיצם המתקרב, לא ניתן תמיד לשקול אובייקטיבית במאזניים מדויקות להכעיס של אחוזי הצלחה או עלוּת-יעילוּת,  ולפסוק את מי מהסובלים יש להעדיף על אחרים.

כדוגמה המאפיינת של כל השיקולים הכבדים שלמעלה, כדאי אולי להביא את החלטת ועדת הסל השנה לכלול בו שתי תרופות חדשות לטיפול בסרטן העור מלנומה בשלב מחלה גרורתי.

כידוע שלב מחלה זה הוא בעל פרוגנוזה קשה,  כאשר ההישרדות החציונית נעה בין 6-9 חודשים. מקרים של מלנומה בישראל נמצאים בקו עליה מתמשך, ואף ישנה מגמה של ירידה בגיל אבחון המחלה, כאשר מדי שנה מאובחנים אצלנו כ-170 לוקים במלנומה גרורתית בשלב שכבר ברוב המקרים אין אפשרות לנתחם.

עד כה טיפולי הקו הראשון  במצבי מלנומה גרורתית היו כימותרפיה או הציטוקין IL-2, אך לא הייתה חלופה טיפולית של הקו השני.

אחת התרופות שאושרו על ידי ועדת הסל היא lipilimumab המשווקת על ידי חברת Bristol-Myers Squibb בשם המותג Yervoy, והיא אושרה לשימוש על ידי ה-FDA במרס 2011 לטיפול במלנומה גרורתית שאינה ניתנת להסרה בניתוח.

תכשיר זה הוא נוגדן חד-שבטי ממקור אנושי, שנקשר וחוסם את הקולטן CTLA-4 או cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, המופיע על פני לימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג T.

מולקולה זו היא בעלת תפקיד מרכזי בוויסות התגובה הטבעית של מערכת החיסון, כאשר מציאותה מדכאת את התגובה החיסונית וחסימתה מעודדת מערכת זו.

חסימת CTLA-4 על ידי ipilimumab אמורה להפעיל את תאי מערכת החיסון כנגד תאי המלנומה או תאי סרטן אחרים לצורך העניין, ופעילות זו היא ממושכת יחסית.

אכן, פרט לאישור Yervoy לטיפול במלנומה, תרופה זו נמצאת כעת גם בניסויי הערכה לטיפול  בקרצינומת תאים-קטנים של הריאות (SCLC) וגם בקרצינומת תאי ריאה לא-קטנים (NSCLC), וכן במחלה גרורתית של סרטן הערמונית שאינו מושפע מטיפול הורמונאלי.

במחצית שנת 2008 בצעה חברת Medarex ניסויי PhaseI/II עם Yervoy באלה עם סרטן ערמונית עיקש, ובשנת 2009 כבר נמסר שבכמה מהמטופלים הגידולים התכווצו באופן דרסטי.

במטופלים עם מלנומה התרופה ניתנת בעירוי תוך וורידי במינון של 3 מיליגרם לק"ג משקל, אחת לשלושה שבועות ובסך הכול 4 טיפולים. מסתבר שהטיפול הוא בעל השפעה ארוכת טווח לאורך חודשים ואף שנים. בשנת 2010 הופיע ב-New England Jouraml of Medicine מחקרם של O’day Steven וחבריו, מחקר אקראי וכפול סמיות, שהשתתפו בו 676 מטופלים עם מלנומה גרורתית או מתקדמת שטיפול קודם לא מנע את התקדמותה.

החולים חולקו לשתי קבוצות שחלקם טופלו בתכשיר gp100 או glycoprotein 100 peptide vaccine בלבד, וחלקם טופלו ב-ipilimumab. תוצאות ניסוי זה היו מרשימות: בעוד שבקבוצת מטופלי gp100 חציון ההישרדות היה בן 6.4 חודשים, הרי שבמטופלים ב-ipilimumab  נמצא חציון הישרדות של 10.1 חודשים.

יתרה מכך, במעקב של 12 חודשים נמצא שההישרדות של מטופלים ב-ipilimumab מקץ שנה הייתה של 45.6%, בעוד שבין המטופלים ב-gp100  רק 23.5% מהמטופלים שרדו שנה. אך מה שמעודד יותר בטיפול ב-ipilimumab שכמעט רבע מהמטופלים בתכשיר זה שרדו לפחות שנתיים, וחלקם אף האריכו לחיות 3-4 מהטיפול, ויש אף דיווחים על חולים במלנומה מתקדמת שטופלו כבר בשנת 2004 בתכשיר שהיה אז בשלבי ניסויי מוקדמים, והם עדיין בחיים 7 שנים לאחר מכן לכאורה נקיים מהמחלה.

הטיפול בדרך כלל נסבל ללא תופעות לוואי בולטות, אך יש מקרים שתופעות הלוואי של ipilimumab  עלולות יחד עם זאת להיות בהחלט חמורות עד כדי תגובות אימונולוגיות קטלניות (14 מקרי מוות מתועדים עד כה, מחציתם מתגובות-יתר חיסוניות), שהרי ברגע שמנטרלים את פעולת "הבלם" CTLA-4 עלולים תאי T ציטוטוקסיים לצאת משליטה ולעבור שפעול ותהליכי שגשוג.

מעניין שרוב התגובות החיסוניות הלא-רצויות (כולן בדרגת חומרה של III או IV שדרשו טיפול מדכא של מערכת החיסון בעזרת סטרואידים(  מופיעות בעור ובמערכת העיכול, והן מתבטאות בכאבי קיבה, נפיחות, עצירות או שלשולים (המופיעים בערך ב-30% מהמטופלים אך נפסקים בערך שבועיים לאחר טיפול בקורטיקו-סטרואידים), אך גם הופעת חום, ובעיות נשימה או כאלה במערכת השתן.

כמעט ולא מופיעות תופעות לוואי הפוגעות בכבד. על פי ד"ר O’Day בדרך כלל טיפול בסטרואידים פוטר חלק ניכר מתופעות הלוואי ואינו מפחית מיעילות התרופה.

ניסוי חדש נוסף בו השתתפו מרכזים רפואיים ב-13 מדינות בצפון ודרום אמריקה, אירופה, אסיה ואפריקה, גייס מטופלים בין השנים  2004-2008, כולם עם מלנומה בדרגה 3/4 שאין אפשרות לנתחם.

החולים טופלו באחת משלוש חלופות טיפוליות: 137 טופלו בשילוב של ipilimumab ופלצבו, 403 טופלו ב-ipilimumab בשילוב עם gp100 vaccine, ואילו 136 מהם טופלו ב-gp100 vaccine בשילוב עם פלצבו.

השימוש ב-gp100 vaccine נעשה כיוון שתכשיר ניסיוני זה תוכנן אף הוא לעודד התקפה של תאי T על תאי המלנומה, והוא הפגין בניסויים קליניים קודמים פעילות אנטי סרטנית מתונה העולה על זו שהושגה עם IL-2.

תוצאות ניסוי זה הראו שלא היה הבדל משמעותי במשך ההישרדות בין שתי הקבוצות שטופלו בשני השילובים שכללו ipilimumab, כאשר בשניהם הושגה הישרדות של 10 חודשים.

אחרי 6 חודשים של מעקב אחר המטופלים, המחלה לא הראתה כל החמרה או התקדמות ב-30% מאלה שטופלו ב-ipilimumab לעומת 11% בקרב המטופלים עם gp100 vaccine.

למרות שעל פי ד"ר O’Day הטיפול ב-ipilimumab יביא תוצאות משופרות ב-20 עד 30 אחוז מבין המטופלים עם מלנומה מתקדמת, נראה ש"השלב הבא" בשיפור יעיל אף יותר יהיה בטיפול משולב של ipilimumab ביחד עם התכשיר הניסיוני PLX4032 אותו מייצרת חברת Plexxicon, עליה דווח לראשונה בשנת 2009, והוא כיום התכשיר המאושר לטיפול הידוע כ-verumafenib.

התכשיר האחרון הוא תכשיר פומי המכוון כנגד המוטציה V600E באונקוגן BRAF, המופיעה בערך ב-40% עד 50% מבין אלה עם מלנומה ממאירה, ובטיפול איתו הושגה תוצאה מפתיעה בכיווץ דרמטי של הגידול. טיפול משולב אחר שנמצא בתכנון הוא זה של ipilimumab יחד עם tremelimumab של חברת Pfizer, שבדומה ל-PLX4032 גם הוא מכוון כנגד מוטציות ב-BRAF.

 בתאריך 11 באוגוסט 2011 אישר ה-FDA לשימוש תרופה פומית תוצרת של שתי חברות הפרמצבטיקה Plexxicon ו-Roche, ששמה vemurafenib (שם מותג Zelboraf), כטיפול של הקו הראשון בחולים עם מלנומה בשלב גרורתי או אלה מלנומה בשלב שאין אפשרות לנתח. תרופה זו מכוונת באופן ספציפי לטיפול באלה עם מלנומה בהם תאי הגידול הסרטני מכילים את המוטציה V600E באונקוגן BRAF. במוטציה זו חומצת האמינו valine מוחלפת בעמדה 600 של רצף חומצות האמינו על ידי חומצה גלוטמית.

כ-50 עד 60% מאלה עם מלנומה מכילים מוטציה זו שאינה מופיעה בתאים נורמאליים. התכשיר vemurafenib הוא מעכב פעילות האונקוגן BRAF, הנושא את המוטציה האמורה, אך אינו משפיע כלל באותם מקרים בהם לא נמצאה מוטציה זו.

ניסוי phase III תחת השם BRIM-3 או BRAF-inhibitor In Melanoma, התקיים ב-104 מרכזים רפואיים ב-12 מדינות, כאשר משתתפיו היו בשלב IIIC אוIV  של המחלה שאינם ניתנים לניתוח, וכולם עם מוטציה V600E בגן BRAF .  

בניסוי זה שתוצאותיו התפרסמו ביווני 0112, נבחנה השפעת vemurafenib במדגם של 675 משתתפים בטיפול פומי פעמיים ביום במינון של 960 מיליגרם של vemurafenib , ונמצא ש-84% מהמטופלים נותרו בחיים 6 חודשים מאוחר יותר, בהשוואה ל-64% שנותרו בחיים בהיותם מטופלים בטיפול הכימותרפי הסטנדרטי בעירוי תוך-ורידי של decarbazine אחת ל-3 שבועות.

ב-48% מהמטופלים עם נמצאה התכווצות ניכרת של הגידול. בניסוי זה נמצאה מטופלים ב-vemurafenib הפחתה של 74% בהתקדמות המחלה או מוות בהשוואה לקבוצת מטופלי הכימותרפיה. משך התקופה של הישרדות ללא התקדמות המחלה היה 5.3 חודשים בממוצע בקבוצת מטופלי vemurafenib לעומת 1.3 חודשים בממוצע בקבוצת מטופלי decabazine.

מנגנון הפעולה: התכשיר vemurafenib גורם למוות מתוכנת של תאים (אפופטוזיס) בשורות תאים (cell lines) של מלנומה. נמצא שתכשיר זה משבש את השלב של BRAF/MEK במסלול של BRAF/MEK/ERK כאשר ב-BRAF מופיעה המוטציה V600E. התכשיר vemurafenib מעודד באופן פאראדוקסלי את פעולת BRAF נורמאלי ויכול אף לעודד גדילת תאי סרטן המקרים אלה.

עמידות לתרופה: ב-40% מהמטופלים התגלתה עמידות לתרופה, כאשר תאי הסרטן החלו מבטאים בעודף את החלבון הממברנאלי PDGFRB הגורם להופעת מסלול הישרדות חלופי של תאים אלה. 

מסלול עמידות נוסף  הוא על ידי יצירת מוטציה נוספת באונקוגן NRAS, מה שגורם לשפעול מחדש של מסלול ההישרדות הנורמאלי של BRAF.

ניסויים קליניים עם vemurafenib : כבר בניסוי phase I נמצא במדגם קטן של 16 מטופלים עם מלנומה מתקדמת, שהתרופה הייתה מסוגלת להפחית את מספר התאים הסרטניים בלמעלה ממחציתם של המטופלים. בניסוי זה נמצא שחציון משך ההישרדות במטופלי התרופה היה גדול ב-6 חודשים מזה שנמצא בלא מטופלים.

בניסוי phase I שני, 80% מאלה עם מוטציה V600E ב-BRAF, הראו נסיגה חלקית או שלמה של הגידול, אם כי נסיגה זו נמשכה בין 2 ל-18 חודשים.

כעת נמצאים תחילתם ניסויים קליניים לטיפול משולב של vemurafenib עם התכשיר GDC-0973, שהוא מעכב של MEK, שהוא פרוטאין קינאזה המהווה חלק ממסלול RAS/RAF/MEK/ERK המסמן לתאים סרטנים להתחלק ולשגשג, בפרט בתאים עם מוטציה באונקוגנים RAS ו-RAF.

תופעות לוואי של הטיפול ב-vemurafenib : במינון המרבי של 960 מיליגרם פעמיים ביום, ב-31% מהמטופלים הופיעה פריחה עורית, ב-58% מהמטופלים הופיעו כאבי מפרקים (arthralgia), ובמחציתם רגישות לאור. באחוזים נמוכים יותר הופיעה עייפות, נשירת שיער, בחילה ושלשולים. באחוזים בודדים הופיעה קֶרָטואקנטומה שהוא גידול עורי לא סרטני, ובערך ב-12% מהמטופלים ב-vemurafenib אובחן SCC  או קרצינומת תאי הקשקש בעור, כאשר רק ב-1% מהמטופלים ב-decarbazine אובחן SCC.    

לסיכום, מדובר בשתי תרופות חדשות שזכו לאישור מהיר במיוחד גם על ידי ה-FDA בארה"ב והן על ידי ה-EMA באירופה במהלך שנת 2100 לטיפול במלנומה מתקדמת. בישראל כ-100 חולי מלנומה עם נתוני מחלה מתאימים יזכו לטיפול מדי שנה, שבחלקם ודאי יעניק להם עוד חודשי חיים אחדים, ובמקצתם אולי אף יאריכו את חייהם בשנה עד 3 שנים. התרופות יקרות במיוחד, ולדוגמה עלות מהלך של 4 טיפולים למשך 3 חודשים על ידי עירוי Yervoy היא 120,000 דולר. חיים הם דבר יקר, ולעתים עלות המאמץ להישאר בחיים יקרה במיוחד. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע