שתיית קפה ותמותה מכל סיבה, ממחלה קרדיו-וסקולארית, או מסרטן

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב

אין כל סיבה להיכנס לחרדה מקריאת הכותרת של דברים אלה.

ספל קפה, הוא אחד מידידינו מאז ומתמיד, שנהוג לקנח בו ארוחות צהריים טעימות במסעדה, או סתם לגמוע ממנו בשעות שבין הארוחות, או "להתחיל איתו את היום" במטבע הלשון העממית המוכרת, ואין בו כל אלמנט קטלני בנוסח קוּבּעת התרעלה שהגישה קסנטיפה לסוקראטס.

מדוע אם כן טורחים חוקרים רפואיים מאז ומתמיד לנסות ולברר האם קפה מזיק לבריאותנו, ומה דרגת הנזק לה הוא גורם, לכאורה. דווקא בגלל היותו אחד המשקאות הפופולאריים ביותר בתרבות המערבית, והצריכה שלו בהחלט משמעותית, גם אם יש לקפה השפעות בריאותיות קטנות, ייתכן שהוא נושא בחובו תוצאות רפואיות פחות רצויות, זאת על רקע הכמות הגדולה שלו שאנו צורכים.

בעולם כולו צריכת קפה שנתית לאדם עומדת על 1.1 ק"ג, ובארצות המערב היא מגיעה עד 4.5 ק”ג לאדם לשנה.

קפה קלוי מהווה תערובת עשירה של למעלה מ-1,000 כימיקאלים.

קפה הוא מקור עשיר של קפאין, וגם מכיל cafestol שמייחסים לו תכונות אנטי סרטניות בהיותו תומך באנזימים שתפקידם להרחיק קרצינוגנים מהגוף, וכן מעכב אנזימים האחראיים לשפעולם של קרצינוגנים.

פוליפנולים ופלבנואידים המופיעים אף הם בגרגירי בקפה נמצאו כבעלי תכונות אנטי סרטניות, ואילו caffeic acid יכול לעכב מתילציה של DNA בתאי סרטן בתרבית.

קפה הוא מקור עיקרי של חומצה כלורוגנית לה תכונות נוגדות חמצון, והיא אף מגבירה את הרגישות לאינסולין.

ב-4 העשורים האחרונים, פורסמו למעלה מ-500 מאמרים אפידמיולוגיים שהעריכו את הקשר בין שתיית קפה והתרחשות תהליך סרטני. העניין של השפעות קפה בתחומי מחלות אחרות גדול אף הוא.

מאז ומתמיד ניסו לברר האם יש הצדקה לחשש מהשפעות לא בריאות של קפה, שכן אחד ממרכיביו, קפאין, נכרך עם העלאת לחץ דם, עם מחלות קרדיו-וסקולאריות, עם שומני הדם ורמת כולסטרול בפרט, ואפילו לתופעת התנגודת לאינסולין.

יחד עם זאת, מחקרים פרוספקטיביים לא תומכים באופן כללי בהשפעות בריאותיות שליליות של צריכת קפה.

יש להזכיר שפרט לקפאין, קפה מכיל גם חומרים פעילים בעלי יתרונות בריאותיים, כגון השפעה נוגדת-דלקת. מספר סקירות כמותיות הצביעו על שתיית קפה שעשויה להפחית את השכיחות של מחלות כרוניות כולל סוכרת type 2, מחלת לב וסוגים אחדים של סרטן.

Ding וחב' פרסמו בפברואר 2014 ב-Diabetes Care מטה-אנליזה לגבי צריכה של קפה רגיל וקפה נטול-קפאין והסיכון לסוכרת  type 2: מטה-אנליזה זו כללה 28 מחקרים בנושא שהתבצעו בין השנים 1966 ו-2013, שכללו ביחד בסך הכול 1,109,272 נבדקים, ובתוכם 45,335 מקרים של סוכרת type 2. המעקב אחר משתתפי מחקרים אלה נמשך בין 10 חודשים עד 20 שנה.

כאשר נבחן הסיכון לסוג סוכרת זה בקרב לוגמי ספל אחד עד 6 ספלי קפה ביום, נמצא יחס הופכי, דהיינו ככל שמספר ספלי הקפה גדל, כך קטן הסיכון לפתח סוכרת type 2. וכך, הסיכון ללוגמי ספל אחד ביום נקבע כ-0.92, ללוגמי 2 ספלים הסיכון היה 0.85, שלושה ספלים הפחיתו את הסיכון ל- 0.79, וכך הלאה.

הסיכון לסוכרת type 2 ללוגמי 4, 5 ו-6 ספלי קפה ביום הסיכון פחת ל-0.75, ל-0.71 ול-0.67, בהתאמה, זאת בהשוואה לנמנעים לחלוטין משתיית קפה בהם הסיכון נקבע כ-1.0.

אגב, התוצאות נמצאו דומות אם היה מדובר בקפה רגיל, או בקפה נטול-קפאין, מה שמרמז לכך שלקפאין כמרכיב בקפה אין שום השפעה בתחום סוכרת type 2.

קבוצתו של Ding הייתה מעורבת גם במטה-אנליזה בה נבחנה בניסויים פרוספקטיביים השפעת קפה על הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית, סקירה שהתפרסמה אף היא בפברואר 2014 ב-Circulation, אחד מכתבי העת המובילים בתחלואה של כלי דם.

המדדים עליהם נבחנה השפעת קפה היו מחלת לב כלילית, שבץ-מוחי, אי-ספיקת לב ותמותה מסיבה קרדיו-וסקולארית.

במטה אנליזה מאוד מקיפה זו נסקרו 36 מחקרים שכללו במקובץ 1,279,804 נבדקים, בהם אובחנו 36,352 נבדקים עם מחלת כלי-דם.

בהשוואה לאי-שתיית קפה כלל ועיקר, הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית בקרב שותי 5 ספלים ביום היה 0.95, בשותי 3.5 ספלים ביום הסיכון פחת ל-0.85, ונקבע כ-0.89 בקרב שותי 1.5 ספלים ביום, כלומר בקטגוריה זו נמצא יחס לא לינארי, לפיו צריכה מתונה יחסית של 3.5 ספלי קפה ביום הייתה כרוכה בסיכון הנמוך יותר למחלת כלי-דם. אך גם שתייה נמרצת יותר של 5 ספלים ביום, לא היה בה כדי להעלות את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים.

 Yu וחב' משנחאי, פרסמו בשנת 2011 ב-BMC Cancer מטה-אנליזה, לגבי שתיית קפה והסיכון לתחלואה בסרטן, בה נכללו 59 מחקרים בהם נכללו בסך הכול 2,179,126 משתתפים, בהם התגלו בדיעבד 234,177 מקרי סרטן לאחר מעקב ממוצע של 14.3 שנים.

בהחלט מטה אנליזה מכובדת עם מספר עצום וכמעט לא מקובל של משתתפים. מסקנות סקירה זו היו כדלקמן: בהשוואה לאלה שאינם צורכים כלל קפה, או כאלה הצורכים משקה זה לעתים נדירות, הסיכון המקובץ של תחלואת סרטן היה 0.87 בקרב שותי הקפה בכמות ממוצעת, כלומר ירידה של 13% בתחלואה.

לעומתם, תחלואת הסרטן בקרב לוגמי קפה במידה מעטה עד מתונה עומדת על 0.89 כלומר ירידה ממוצעת של 11% בתחלואה, ואילו הסרטן פחת ב-18% בצרכנים יותר תדירים של קפה (RR=0.82).

בסך הכול, הגדלת מספר ספלי הקפה הנלגמים מדי יום בספל אחד, מורידה ב-3% בממוצע את ההופעה של סרטן מהסוגים הבאים: סרטן שלפוחית השתן, השד, רירית הפה, הלוע, המעי הגס, רירית הרחם, הוושט, הכבד, הלבלב, הערמונית ולויקמיה.  

אם להיות ספציפי יותר באשר לקשר בין שתיית קפה להפחתה בהיארעות סוגי הסרטן השונים, הרי לפניכם התוצאות המשתמעות מהמטה-אנליזה של Yu: שתיית קפה הפחיתה את הסיכון של סרטן שלפוחית השתן ב-17% בממוצע, את סרטן השד ב-6%, את סרטן רירית הפה והלוע ב-51% (!!), את סרטן המעי הגס ב-11%, את סרטן רירית הרחם ב-26%, את סרטן הוושט ב-45%, את סרטן הכבד ב-46%, את הלויקמיה ב-ב-46%, את סרטן הלבלב ב-18% ואת סרטן הערמונית ב-21%.

לא נמצאה כל השפעה של שתיית קפה על היארעות סרטן קיבה, הריאות, סרטני העור, השחלה והכליות.

ההשפעה המדווחת כאן של שתיית קפה והורדה משמעותית בסוגי סרטן מגוונים, הייתה דומה במחקרים מצפון אמריקה, מאירופה, ומהאזורים של מזרח אסיה.

ההפחתה הממוצעת כתוצאה מצריכת קפה של כלל סוגי הסרטן ב-15 מחקרים שנעשו בצפון אמריקה הייתה של 8%, כאשר הפחתה זו המשתמעת מ-13 מחקרים שנערכו באירופה הייתה של 15%, ואילו 12 מחקרים שנערכו באסיה הצביעו על הפחתת היארעות סרטן משתיית קפה שהסתכמה ב-18%.

לא נמצאו בכל המחקרים הללו הבדלים משמעותיים בהשפעת שתיית קפה על תחלואה מסרטן בין גברים ונשים.

בחודש אוגוסט 2014 התפרסמה בכתב העת American Journal of Epidemiology מטה אנליזה נרחבת של קבוצת אפידמיולוגים בראשות Alessio Crippa, ממכון Karolinska בשטוקהולם. כותרת סקירה זו "שתיית קפה ותמותה מסיבה כלשהי, ממחלות קרדיו-וסקולאריות ומסרטן, בהחלט מושכת תשומת לב.   

קבוצת החוקרים השוודית סקרה לצורך מטה-אנליזה זו 227 מחקרים שהתפרסמו בין השנים 1966-2013 בנושא השפעת קפה על תחלואה.

לאחר סינון קפדני ביותר, שהתייחס לרמת המחקרים הנסקרים, גודל המדגמים הנכללים בהם, חתכי האוכלוסיות שנסקרו בהקשר של תחלואה אחרת גיל וכו', החליטו בעלי המטה-אנליזה המתוארת כאן לצמצם  בשלב ראשון את מספר הסקירות שנכללו בסקירה זו ל-18 מחקרים שעסקו בהשפעת קפה על תמותה מכל סיבה, ל-16 מחקרים שעסקו בהשפעת קפה על תמותה קרדיו-וסקולארית, ו-9 מחקרים שעסקו בהשפעת קפה על תמותה ממחלות סרטן למיניהן.

סינון מוקפד עוד יותר של 43 הסקירות שעברו את שלב הסינון הראשון, הותיר 21 סקירות פרוספקטיביות ברמת הביצוע והדיווח הגבוהות ביותר, שנכללו בהם במקובץ 997,464 נסקרים, מתוכם נפטרו במהלך שנות המעקב 121,915 איש ואישה.

רק כדי להדגיש את רוחב היריעה הגיאוגרפית של סקירות אלה,נציין ש-8 מהן היו מארה"ב, 4 סקירות מיפאן, 2 סקירות מהולנד, 2 סקירות משוודיה ועוד שתיים מפינלנד, 2 סקירות מבריטניה/סקוטלנד, וסקירה אחת מקרואטיה.

משך שנות המעקב אחר הנסקרים ב-21 הסקירות הללו נע בין 9 שנים עד 23 שנה, והן כללו מספר ניכר של גורמי סיכון שונים, שיכולים להשפיע על תמותה, וחשיבותם כערפלנים (confounders) פוטנציאליים, דהינו שהשפעתם על התמותה עלולה למסך את השפעת שתיית קפה על נתוני התמותה.

רשימת גורמי הסיכון האחרים ארוכה, אך חשוב להביאה כאן רק על מנת להדגיש את כמות המאמץ הסטטיסטי מחקרי שנדרשה בניתוח נתוני התמותה והייחוס שלהם לשתיית קפה בלבד.

גורמי הסיכון הללו שנכללו ברוב הגדול של 21 המחקרים "הנבחרים" היו: גיל, מין ומוצא אתני, עישון, יתר לחץ דם, רמת כולסטרול, רמת HDL, טריגליצרידים, רמת פיברינוגן, צריכת אלכוהול, מדד מסת הגוף (BMI), היקף המותניים, סוכרת, פעילות גופנית, רמת השכלה וסוג העיסוק, מצב משפחתי, מעמד חברתי וסוג המגורים, סיפור אישי או משפחתי של סרטן, תעוקת חזה, שבץ מוחי או התקפי לב, לחץ נפשי, סוג הדיאטה (אכילת דגנים מלאים או מנופים, צריכת ירקות ופירות, בשר אדום, דגים ופירות-ים, אפונים, צריכת שומנים רוויים, בלתי רוויים ושומני טרנס, צריכת תוספי ויטמינים, צריכת מלח, שתיית תה, צריכת אסטרוגנים (בנשים כטיפול חלופי בשנות חידלון הווסת), צריכת אספירין ומספר שעות שינה מדי יום.  

 כדאי אולי להתחיל עם השורה התחתונה ולהביא את המסקנות הכלליות של מטה-אנליזה מרתקת זו:

א. יש ראיות חזקות לכך שקיים מתאם לא-לינארי בין מידת הצריכה של קפה לבין התמותה מסיבות כלשהן, וכן מתאם לא-לינארי בין מידת הצריכה של קפה לבין התמותה מסיבות קרדיו-וסקולאריות.
כלומר צריכת קפה צריכה להיות במידה, לא פחותה מדי אך גם לא מוגזמת.
אכן, אם לוקחים את הסיכון לתמותה מסיב כלשהי כ-reference עם סיכון יחסי של 1.00, הרי ששתיית -43 ספלי קפה ביום  תפחית סיכון זה ב-16% בממוצע, אך אם נעלה את צריכת הקפה ל-5 ספלים ומעלה מתחילה עלייה מתונה בסיכון לתמותה מכל סיבה, אם כי עדיין לא מגיעה לרמת הסיכון באלה שאינם שותים כלל קפה.

סתירה זו, מהווה הוכחה נוספת שלעתים מחקרים רב אוכלוסייתיים אפידמיולוגיים עלולים להניב תוצאות המעוותות לעתים את המציאות.

שימוש לא אחיד בנוסחאות סטטיסטיות, ניפוי לא הולם של נתונים שנראים חריגים לכאן או לכאן, עד כי הם משנים את התמונה בכללותה, וריבוי של גורמי סיכון וערפלנים שתרומתם למסקנות המחקר עלולה להיות משמעותית, ומידת ההתחשבות בהם או ההתאמה (adjustment) שאמורה להסיר את השפעתם על המסקנה הסופית, כל אלה עדיין אינם מתבצעים באחידות, ובאותה רמה של ניתוח סטטיסטי.

 אך גם אם יש היסוס קל לגבי ההשפעה המיטיבה של קפה על תמותה מסרטן, אין במשקה זה להחמיר את התחלואה בסרטן.

ואם יש קונצנזוס על ההשפעה המפחיתה תמותה מסיבה כלשהי או מסיבה קרדיו-וסקולארית בלגימה של 3-4 ספלים ביום, הבה נהנה בשעת אחר צהריים זו מסל קפה מהביל, עם או בלי עוגייה לצידו. לבריאות!

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע