שתיים יחד תחת מטריה אחת: סוכרת type 2 ותחלואה מסרטן

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סוכרת וסרטן הן מחלות שכיחות שאחוז הלוקים בהן בעולם נמצא בקו עלייה.

פדרציית הסוכרת הבינלאומית  IDF)), מעריכה שמספר החולים בסוכרת יגדל בעולם מ-382 מיליון בשנת 2013 עד כדי 592 מיליון בשנת 2035, כאשר 80% מהמקרים יתרחשו במדינות בעלות הכנסה נמוכה או ממוצעת.

בסין לבד, סובלים 114 מיליון סינים מסוכרת כאשר רוב המקרים אף אינם מאובחנים על פי Xu וחב' בפרסום ב-JAMA משנת 2013.

ואם נעבור לתחלואה הגלובאלית מסרטן, גם כאן אין בשורות: על פי הערכות ארגון הבריאות העולמי (WHO), ההערכות מצביעות על עלייה בתחלואה מ-14 מיליון מקרים חדשים ב-2012 ל-22 מיליון מקרים בשנת 2032, כאשר למעלה מ-60% מהמקרים

ו-70% מהתמותה מסרטן מתרחשים בדרום אמריקה, באפריקה ובאסיה.

היארעות סרטן עולה במהירות במדינות בעלות כלכלה מתפתחת כסין, הודו, ורוסיה. באופן בהחלט מאיים, על פי Goss וחב' במאמר ב-Lancet Oncology משנת 2014, שיעורי התמותה מסרטן ב-3 מדינות אלו גבוהים פי-2 מאשר בבריטניה ובארה"ב.

סוכרת וסרטן נכרכו יחדיו מבחינה ביולוגית ואפידמיולוגית. ראיות משכנעות שסוקרו על ידי Giovannucci וחב' בשנת 2010 ב-Diabetes Care, מצביעות על כך שסוכרת (בעיקר זו מסוג type 2), כרוכה בסיכון מוגבר למספר סוגי סרטן כגון סרטן המעי הגס, שד, רירית הרחם (אנדומטריום) כבד, לבלב ושלפוחית השתן.

מעניין הנתון שסוכרת כרוכה אמנם בירידה בשכיחות סרטן הערמונית כפי שדווח בשנת 2006 על ידי Kasper ו-Giovannucci ב-Cancer Epidemiology & Biomarkers Prevention, אך יחד עם זאת גברים עם סוכרת הלוקים בסרטן הערמונית, הם בעלי סיכון מוגבר למות במחלה (על פי Bensimon וחב' משנת 2014 ב-Cancer Causes & Control).

כמו כן, סוכרת כרוכה בתמותה מוקדמת מסוגי סרטן אחדים (כבד, לבלב, שחלות, חלחולת, ריאות, שלפוחית שתן וסרטן שד) כפי פרסמו Seshasai וחב' בשנת 2011 ב-New England Journal of Medicine.

נראה שהקשר העקבי בין סוכרת לבין התרחשות מחלות ממאירות והתמותה מהן, אינו נובע משיקולים "טכניים" כגון גילוי מוקדם של התרחשות סרטנית אצל חולי סוכרת שמטבע הדברים עוברים יותר בדיקות דם למעקב וניטור מחלתם, או כתוצאה של הופעת סוכרת באופן מוגבר על רקע של תהליך סרטני תת-קליני או כזה הנמצא בראשיתו, כפי שסיכמו Hu ו-Manson במאמר מכונן משנת 1999 לגבי התרחשות סרטן המעי הגס בנשים סוכרתיות ב-Journal of National Cancer Institute.

הסבר אפשרי אחד לגבי הקשר בין סוכרת וסרטן, הוא שלשני מפגעים אלה יש גורמי סיכון רבים משותפים: בין אלה ניתן להזכיר גיל מתקדם, השמנת-יתר, עישון, דיאטה "לא בריאה", וחוסר פעילות גופנית.

השמנת-יתר, שהוא גורם הסיכון החשוב ביותר של סוכרת, ידוע כיום כגורם סיכון מוסכם למספר סוגי סרטן.

יחד עם זאת, הקשר בין סוכרת לבין התרחשות מחלה סרטנית או התמותה ממנה, אינו ניתן להסבר על ידי כמות או מסת השומן בגוף (adiposity), כפי קבע אחד האפידמיולוגים הבכירים בארה"ב Michael Thun ב-2004 ב-American Journal of Epidemiology.

הסבר אפשרי באשר לקשר בין סוכרת לסרטן, מעלה לדיון את הנושא של היפר-אינסולינמיה, כתוצאה מהתנגודת לאינסולין בחולי סוכרת (insulin resistance), כמו גם את מצבי היפר-גליקמיה, הורמוני המין, ותפקידם של ציטוקינים דלקתיים בתהליך הסרטני.

אינסולין הוא גורם גדילה שיכול להשפיע באופן ישיר על התהליך הסרטני על ידי שהוא משפעל קולטני אינסולין ברקמות הגוף. אינסולין, יכול גם להשפיע באופן עקיף על ידי הגברת הפעילות של הורמון גדילה דמוי-אינסולין (IGF-1 או insulin-like growth factor), שיש לו השפעות מיטוגניות חזקות בתאים קדם-סרטניים וסרטניים, ובכך עלול להגביר את קצב חלוקתם ושגשוגם.

בנוסף, הגברת הריכוזים של אינסולין ושל IGF-1, מפחיתה את הייצור של SHBG או sex hormone binding globulin, מה שמגדיל את הרמות בדם של הורמוני המין החופשיים אסטרדיול וטסטוסטרון (בנשים אך לא בגברים), על פי Le וחב' משנת 2012 ב-Trends in Endocrinology & Metabolism.

הגברת הריכוזים הורמוני מין חופשיים, ובעיקר ריכוזי אסטרוגן, נכרכה באופן הדוק עם סרטן רירית הרחם ועם סרטן השד בנשים בגיל חידלון הווסת.

יתרה מכך, סוכרת היא מצב מקדם-דלקת המאופיין על ידי יצירה מוגברת של ציטוקינים כמו TNF-α, וכן כמו C-reactive protein ו-IL-6, ולעומת זאת יצירה מופחתת של adiponectin, תהליכים הקושרים השמנת-יתר עם התפתחות מספר סוגי סרטן כמו שסיכמו Gallagher ו-LeRoite ב-Diabetes Care משנת 2013.

השיקולים האחרונים מעלים את השאלה האם תרופות נוגדות סוכרת עשויות אמנם להשפיע על התרחשות תהליכים סרטניים, וסוגיה זו נחקרת כיום באופן פעיל ביותר. מספר הולך וגדל של ראיות רומזות לכך שטיפול ב-metformin כרוך בירידה בשכיחות של תמותה מסרטן שד, אם כי מסקנה יותר החלטית ממתינה לתוצאות של מספר ניסויים קליניים הנמצאים בעיצומם, כולל ניסוי phase 3 של השפעת metformin על נשים בשלבים מוקדמים של סרטן השד, המנוהל על ידי Goodwin וחב' ואשר דיווח כבר בשנת 2008 על הפחתת רמת אינסולין בטיפול של נשים עם סרטן שד על ידי metformin.

מנגנון אפשרי להשפעות האנטי-סרטניות של metformin, הוא על ידי הפחתה בריכוזי אינסולין וגלוקוזה בדם על ידי דיכוי יצירת סוכר זה בכבד וכן על ידי שיפור התגובה לאינסולין, כמו גם על ידי עיכוב של שגשוג תאים סרטניים על ידי השפעול של האנזים AMP kinase.

התפקיד של טיפול באינסולין לגבי הסיכון לתהליכים סרטניים נתון לוויכוח מזה שנים אחדות, אם כי ראיות מניסויים קליניים עדכניים, אינן תומכות באופן חד ערכי בהגברת הסיכון להתרחשות של ממאירות על ידי מתן אינסולין אקסוגני (או טיפול באנלוג של אינסולין-glargin, על פיHome  משנת 2013 ב-Diabetes Care).

יתרה מכך, בשלב זה לא הוכח עדיין הקשר המשוער בין סרטן הלבלב לבין תכשירים המבוססים על incretin, כמו אגוניסטים של הקולטן ל-glucagon-like peptide-1, או מעכבים של האנזים dipeptidyl peptidase-4.

מסמך קונצנזוס של איגוד הסוכרת האמריקני (ADA) ושל החברה האמריקנית לחקר הסרטן (ACS), מסיק שהסיכון להתרחשות מחלה סרטנית אינו מושפע באופן ישיר מטיפולים תרופתיים אנטי-סוכרתיים לגבי רוב המטופלים.

בסך הכול, הקשר בין סוכרת לבין הגברת ההתרחשות הסרטנית שנראה על פניו מבוסס, למרות שהמנגנונים הביולוגיים אינם מובנים באופן מוחלט.

יחד עם זאת, המגיפה הגלובאלית של סוכרת שמימדיה גדלים במהירות, היא בעלת השלכה חשובה בכל הקשור להתרחשות תחלואה סרטנית ומניעתה.

אם אמנם כך, אין ספק שאסטרטגיה גורפת בתחומים של הקפדה על משקל גוף ראוי, ושינויים באורח חיים כגון הגברת פעילות גופנית, והקפדה על דיאטה "בריאה", יהוו מפתח לשיפור נתוני הסוכרת כמו גם הסרטן בעולם.

ראוי אולי לקנח דברים אלה במספר תובנות פרי מחקרם של Yang ו-Chan אנשי המרכז לחקר סוכרת והמחלקה האפידמיולוגית באוניברסיטת הונג-קונג, שהתפרסם בשנת 2012 ב-World Journal of Diabetes. הסיבה שאנו פונים למאמר זה, נעוצה בעיקר בעובדה שסין, מדינת הענק האסייתית, נמצאת בעין-הסערה בכל הקשור לממדי מחלת הסוכרת כמו גם בתחלואה מסרטן: העלייה במספר החולים בסוכרת בסין נמצא בקו עלייה תלול, מ-0.9% מכלל האוכלוסייה שם בשנת 1980, ל-3.1% בשנת 1994, עד לאחוז המאוד מדאיג של 9.7% מכלל האוכלוסייה המאובחנים בסין עם סוכרת בשנת 2008 כפי שדווחו Yang וחב' בשנת 2010 ב-New England Journal of Medicine.

שני החוקרים Chan ו-Yang מספקים נתונים אפידמיולוגים עשירים על הקשר בין סוכרת, סרטן והטיפול באינסולין באוכלוסייה הסינית. לדעתם, אין סבירות גבוהה שטיפול באינסולין עלול לתרום להגברת הסיכון לתחלואה מסרטן.

לדעת חוקרים אלה, יש מספר נתונים שיכולים להצביע על שיבוש בסינתזה של כולסטרול ועל שיבוש במערכת renin-angiotensin, כנראה כתוצאה מפעילות מופחתת של אינסולין, עמידות לאינסולין או בגלל היפר-גליקמיה, כתורמים לקשר המוצע בין סוכרת וסרטן.

כמעט 400 מיליון אנשים ברחבי העולם לוקים בסוכרת, כאשר 85-95% מתוכם סובלים מסוכרת type 2.

סרטן הוא גורם התמותה השני במעלה במדינות המתועשות, והגורם התמותה השלישי במעלה בארצות מתפתחות  במשך למעלה מ-50 שנה, מחקרים אחדים כרכו סוכרת, ובעיקר סוכרת type 2, עם הגברה בסיכון להופעת מחלות סרטניות.

בשנת 2010, פרסמו איגודי הסוכרת והסרטן בארה"ב מסמך קונצנזוס, בו נקבע שסוכרת type 2 כרוך בהגברת הסיכון לסוגי סרטן אחדים (המעי הגס, השד, רירית הרחם, הכבד, הלבלב ושלפוחית השתן), ובהקטנת הסיכון לסרטן הערמונית.

לעומת זאת, נקבע במסמך זה שהראיות לקשר בין סוכרת type 2 וסוגי סרטן אחרים כגון כליות, ושט ולויקמיה, אינו חד ערכי (על פי Giovannucci וחב' ב-Diabetes Care  משנת 2010). סוגיה זו שמשה בסיס לשיתוף פעולה בעריכת מטה-אנליזה מאוד מרשימה של אפידמיולוגים מאוניברסיטת Ioannina ביוון, Imperial College בלונדון, אוניברסיטת טקסס ביוסטון, ואוניברסיטת סטנפורד בקליפורניה, אשר התפרסמה בינואר 2015 ב-British Medical Journal.

הסקירה של Tsilidis וחב', הקיפה 27 מטה-אנליזות המסכמות את הקשר בין סוכרת  type 2 לבין סרטן, והיא מהווה מאמץ מקיף ביותר להבנת קשר זה, אם בכלל.

בסקירה זו אישרו Tsilidis וחב' שיש קשר חזק בין סוג סוכרת זה לבין הסיכון לסרטן השד, המעי הגס, קרצינומה תוך-כבדית של אפיתל צינורות המרה (כולנגיו-קרצינומה), וסרטן רירית הרחם (אנדומטריום).

בכל הקשור לרוב סוגי הסרטן האחרים, הסיקה הסקירה המדוברת, שהקשר לסוכרת  type 2 אינו משכנע, למרות הערכות קליניות וסטטיסטיות משמעותיות.

הסיבה העיקרית למסקנה השלילית של סקירת Tsilidis באשר לקשר "הרופף" בין סוכרת 2type  כגורם סיכון לרוב סוגי הסרטן, הוא בקביעת רף נמוך במיוחד של p<0.001 כתנאי לחוזק (robustness) המשמעות הסטטיסטית של השפעת סוכרת type 2 על התרחשות תהליך סרטני.

מסקנת המחקר של Tsilidis הייתה כדלקמן: סוג הסרטן היחיד שאמנם שכיחותו קטנה יותר בחולי סוכרת הוא סרטן הערמונית (ירידה של 9% בשכיחות), אך לגבי כל סוגי הסרטן האחרים נרשמות עליות בשכיחות שבין 3% (סרטן ריאות), 9% (סרטן קיבה), 16-17% (סרטן בלוטת התריס והשחלות), 20% (סרטן השד), 27-28% (סרטן המעי הגס, מיאלומה נפוצה, לויקמיה), 30% (סרטן הוושט), 35% (סרטן שלפוחית השתן), 38% (סרטן כליות), 52% (סרטן כיס המרה), 95-97% (סרטן בלוטת הלבלב, כולנגיוקרצינומה, סרטן רירית הרחם), 131% (קרצינומה הפאטו-צלולארית).   

נראה אם כן, שלמרות הסתמנות הקשר בין סוכרת type 2 לבין התרחשות סרטן, הנושא עדיין בשלבי הבנה מוקדמים. מחקרים אפידמיולוגים ואחרים נדרשים כדי להוכיח מובהקות גדולה יותר בקשר המנגנוני האפשרי בין שניים מגורמי התחלואה הדומיננטיים ביותר בעולם.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.