שני תכשירים חדשים למניעת המצב המסוכן של עודף אשלגן בדם (hyperkalemia).

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי
שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,
פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הריכוז של אשלגן (potassium) בתוך תאי-אדם הוא 140 מילימול' לליטר, אם כי ריכוז אלקטרוליט זה
מחוץ לתאים הוא בתחום של 3.5-5.0 מילימול' לליטר.

מצב של עודף אשלגן בדם-היפרקלמיה, מוגדר כריכוזו בפלזמת הדם
שמעל 5.0 מילימול' לליטר, כאשר היפרקלמיה קלה  נחשבת כאשר ריכוז האשלגן בדם
הוא 5.0-5.9 מילימול' לליטר, ובתחום הריכוזים האחרון כבר נדרשת מידה רבה של
זהירות וניטור האשלגן כדי להימנע מצריכה עודפת שלו במזון או בתרופות שעלולות להעלות
את ריכוזו לתחום המסוכן באמת.

ריכוזי אשלגן בדם בתחום שבין 6.0-7.0 מילימול' לליטר מוגדרים
כהיפרקלמיה מתונה, וריכוזי אשלגן שמעל 7.0 מילימול' לליטר כבר נחשבים מסוכנים
באופן ממשי, בכך שהם עלולים לגרום להפרעות בקצב הלב, להאטת קצב הלב (bradycardia) לפרפור חדרים עד
כדי דום לב.  

היפרקלמיה נפוצה בעיקר בקרב מטופלים עם אי ספיקת כליות כרונית
הידועה כ-CKD  (כ-2.5%
מהמטופלים מעל גיל 65 שנה), ובאלה עם אי-ספיקת לב.

הסיבה העיקרית להיפרקלמיה ב-CKD היא הירידה בקצב הסינון בפקעיות הכליה (glomerular filtration rate) אך גם צריכת
תרופות החוסמות ומשבשות את הציר הידוע כ-RAAS או renin-angiotensin-aldosterone
system, עלולות
דווקא להגביר את ריכוזי האשלגן בפלזמה. 

תרופות נוספות כגון  non­steroidal anti-inflammatory ואחרות גם כן
עלולות להעלות את רמת אשלגן.

בנוסף, חלק מהגורמים ל-CKD כמו נפרופתיה סוכרתית או תרחיש הידוע כ-tubulointerstitial nephritis עלול לגרום לחסר
ברמות רנין ואלדוסטרון מה שמעודד הופעת היפרקלמיה.

התרחיש האחרון של נפריטיס טובולואינטרסטיציאלית חדה, היא מחלה
כלייתית המתבטאת בפגיעה פתאומית בתפקוד הכלייתי, והיא מאופיינת מבחינה היסטופתולוגית
על-ידי ממצאים התואמים  דלקת חדה של האבוביות (Tubuli) והרקמה המצויה בין האבוביות לגלומרולי (Interstitium).

שליטה בסיסית ברמת האשלגן בתרחישים כלייתיים אלה יכולה להיות
מושגת על ידי דיאטה דלת אשלגן (צריכה מתונה של פירות וירקות טריים, שוקולד
ואגוזים).

טיפול תרופתי שמרני שהיה מקובל במקרים של היפרקלמיה עיקשת, היה
בצריכה של תכשירים פומיים של resins קושרי אשלגן כגון  calcium polystyrene sulfonate או CPS אך גם תכשיר כמו sodium polystyrene sulfonate  (שמות מותג Kayexalate, Kionex ו-Resonium
A).

הסיבות לרמות מוגברות של אשלגן באלה עם אי-ספיקת כליות
כרונית, כוללות שינוי באופן בו הכליות נוהגות באלקטרוליט זה, עמידות
לאלדוסטרון (מה שמוביל להפחתה מופחתת של אשלגן באבובית הדיסטלית בכליות), חמצת (acidosis), וחסר של אינסולין.

צריכה של תרופות  מעכבות RAAS כגון pironolactone או  eplerenone וכן תוספי אשלגן , שעלולות להעלות את רמת
האשלגן.

הבקרה של מצבי היפרקלמיה במטופלים עם מחלת כליות כרונית, ובאלה
עם אי-ספיקת לב, הוכחה כמסובכת.

מגבלות תזונה, שימוש נמרץ בתרופות משתנות, נטילת ביקרבונאט
במצבי חמצת, והגבלה של שימוש או הפחתת המינון של תרופות המגבירות ריכוזי
אשלגן, כאשר בכל אלה נעשה שימוש במידה זו או אחרת במטופלים אלה.

יחד עם זאת אסטרטגיות אלה, לעתים אינן משיגות את מטרתן. תכשירים
המפחיתים רמות אשלגן על ידי הפחתת ספיגתו מהמזון, בניגוד לאלה "הדוחפים"
אשלגן אל תוך התאים, מוגבלים ל- sodium polystyrene sulfonate, המשחלף במעי אשלגן בתמורה לנתרן, או לתכשיר
הדומה calcium polystyrene
sulfonate,
המשחלף במעי אשלגן בתמורה לסידן.  

שני ה-polystyrene sulfonates הם resins הניתנים או בדרך פומית יחד עם המזון, או בחוקן עם השהיית של 30-60
דקות לפני ההתרוקנות.

אשלגן שמקורו במזון עובר במעי הגס שחלוף עם נתרן או עם סידן,
בתלות בתכשיר הרזיני שנעשה בו שימוש. בשלב הסופי, הקומפלקס הבלתי ניתן לעיכול
שנוצר

כ- potassium
sulfonate polystryene
מופרש בצואה, ומונע את ספיגת האשלגן לדם, ומפחית בכך את רמות אשלגן
הנמדדות בדם.

אך שיטה זו אינה קלה לביצוע כאשר היא מתבצעת כחוקן הן בשל אי
הנוחות שלה, וכן בשל תופעות לוואי של מערכת העיכול כגון איבוד תיאבון, בחילות,
הקאות או עצירות. לעתים נדירות יותר עלולים להופיע אזורי נמק במעי.

גם כאשר נוטלים Kayexalate (שקיים בשוק כ-60 שנה) באופן פומי, יש לקחתו עם כמות מים בדרך כלל
בתוספת של סורביטול.

לתכשיר טעם דוחה, והוא עלול לגרום לשלשולים. כמו כן טיפולים אלה
יכולים להביא לשינויים ברמת
האלקטרוליטים בדם כגון hypermagnesemia,
hypercalcemia

ו- hypokalemia.

גם שימוש במשתני לולאה כגון furosemide (שמות מותג Fusid או Lasix), אשר גורמות להפרשה משמעותית ביותר של מים ומלחים, לא בהכרח
טובות לאלה עם מחלת כליות כרונית.

בלולאת Henle בכליה פועלת משאבת נתרן-אשלגן,
אשר מובילה יחד נתרן, אשלגן וכלוריד, יחד עם ספיגת מים בחזרה לגוף.

תכשירים משתני לולאה מעכבים את הקו-טרנספורטר של אלקטרוליטים
אלה, ומונעים ספיגה בחזרה של נתרן, אשלגן ומים, יחד עם אובדן מלחים כגון כלור.

תכשירים אלו הניתנים במצבי 
בצקת ריאות, וכן במצבי אוטם שריר
לב חד או אי ספיקת לב, הם
בעלי תופעות לוואי כהיפוקלמיה, היפונתרמיה, היפוקלצמיה, היפומגנזמיה, הבססה או
ירידה בחומציות הדם (אלקלוזיס), ולעתים פריחה עורית ואף ירידה בשמיעה.

נראה אם כן, שהבשיל הזמן לדור חדש של תרופות שמטרתן להפחית את
רמת האשלגן בדם, ועל כך נתרכז בדברים הבאים. בחוברת ינואר 2015 של New England J Medicine, מתפרסמים זה לצד
זה 2 מאמרים בנושא.

הראשון מבין השניים הוא מחקרם של Weir וחב' ממספר מחלקות נפרולוגיות וסטטיסטיות
במרכזי רפואה במרילנד, שיקאגו, רוצ'סטר, ואן-ארבור, מתארים ניסוי קליני לבחינת
התכשיר patiromer, שנלקח בתמיסה
באופן פומי, ומיועד לקשור ולהרחיק אשלגן ממערכת העיכול, בעיקר במעי הגס. Patiromer הוא פולימר שאינו
נספג במעי הקושר אשלגן, שאינו נספג במעי, המיוצר כאבקה יבשה חסרת ריח שמוהלים בנפח
קטן של מים. הפולימר בנוי כחלקיקים זעירים בעל יכולת תנועה טובה במעי עם צמיגות
נמוכה, שאינו נמס בנוזלי המעי ועובר את המסלול במעיים בלי שהוא עובר מטבוליזם,
ובלי שהוא מתפורר לחלקיקים קטנים יותר. על פי נתוני יצרנית התכשיר, patiromer אינו נקשר לאשלגן
במעי הדק, אלא רק במעי הגס. כיוון שתכשיר זה קושר אשלגן בתמורה לסידן, הדבר היה
עלול לעורר דאגה אם אמנם patiromer היה נספג במעי ומעביר את תכולת הסידן לדם. אך מסתבר שאפשרות זו
נשללת. 

הניסוי המתואר בחן השפעת patiromer באוכלוסיה של מטופלים עם מחלת כליות כרונית
שהיו מטופלים במעכבי RAS ואשר רמת האשלגן
בדמם הייתה מוגברת בתחום הריכוזים שבין 5.1-6.5 מילימול' לליטר. בטיפול ההתחלתי
237 מטופלים במינון התחלתי של 4.2 גרם בקבוצה אחת, ומינון של 8.4 גרם בקבוצה
שנייה, כאשר כמויות אלה נצרכו פעמיים ביום, למשל 4 שבועות. בסוף פרק הזמן הזה
ל-76% מהמטופלים התקבלו רמות אשלגן של 3.8-5.1 מילימול' לליטר, שהן רמות בתחום
הנורמה.

מבין אלה שאכן רמת
האשלגן שלהם ירדה לתחום הנורמה בעקבות הטיפול בן 4 השבועות, נבחרו 107 מטופלים
שחולקו באקראי ל-2 קבוצות: 55 מתוכם המשיכו לקבל patiromer למשך 8 שבועות נוספים, ואילו 55 משתתפים
שהחלו מקבלים פלצבו משך 8 שבועות. מקץ תקופת ההארכה בניסוי התברר שב-60% מבין אלו
שעברו לפלצבו חזר המצב של היפרקלמיה, כאשר רק 15% מבין אלו שהמשיכו בטיפול ב-patiromer, הפכו להיות
היפרקלמיים (הפרש בעל דרגת מובהקות סטטיסטית גבוהה, p<0.001).    

מעבר לעובדה החשובה שהתכשיר הזה גרם להיפוקלמיה רק ב-3%
מהמטופלים, יש לציין שתופעת הלוואי המשמעותית ביותר כתוצאה מטיפול זה, הייתה
עצירות קלה עד מתונה ב-11% מהמטופלים, בחילות ושלשולים הופיעו ב-3% מהמטופלים,
אנמיה או כשל כלייתי גם כן ב-3% מהמטופלים, וגם היפומגנזמיה הייתה מנת חלקם של לא
יותר מ-3% מהמטופלים.

יחד עם זאת, יש לקחת בחשבון שאי אפשר לנבא האם תופעת הוואי של
עצירות הייתה הופכת משמעותית יותר לגבי מספר גדול יותר של מטופלים אם אלה היו
נוטלים את התרופה לתקופות ממושכות יותר. בנוסף, ההורדה ברמת אשלגן בדם הייתה
הדרגתית ביותר, והשאלה הנשאלת היא מה הייתה מידת היעילות של patiromer בתרחיש חריף של היפרקלמיה.

התכשיר השני עליו דווח בינואר 2015 ב-New Eng J Med הוא sodium zirconium cyclosilicate או בשמו המקוצר ZS-9. תכשיר זה לוכד אשלגן באופן מועדף,
ובניסויים in
vitro
נראה שכושרו לקשור אשלגן גדול פי-10 מזה של Kayexalate. התכשיר אינו מסיס בנוזלי המעי ונותר כל
הזמן בתוך המעיים.

מחקר זה בראשו עמד Packham, היה דו-לאומי בהשתתפות חוקרים ממלבורן- אוסטרליה, וחוקרים
מסן-אנטוניו טקסס, בוסטון, לוס אנג'לס ודנבר.

גם ZS-9 פועל על העיקרון של
מחליף יונים בררני, והוא נוסה לבחון את יכולתו להפחית רמת אשלגן במטופלים עם
היפרקלמיה.

יצוין ש-75% ממדגם המשתתפים בניסוי זה היו עם פעילות כליה
מופחתת (עם ערך GFR
 מוערך של פחות מ-60 מיליליטר/דקה/1.73 מ' בריבוע
שטח גוף), 60% מתוכו סבלו מסוכרת, ו-40% סבלו מכשל-לבבי;
בנוסף, 65% מתוכם היו מטופלים בתכשירים מעכבי RAAS, טיפולים שנמשכו בעת הניסוי עצמו.

ניסוי phase 3 זה היה דו-שלבי, כפול-סמיות, שגויסו אליו 753 מטופלים עם
היפרקלמיה שחולקו אקראית ל-5 קבוצות: הטיפולים היו במינון של 1.25, 2.5, 5.0

ו-10.0 גרם או פלצבו, 3 פעמים ביום למשך 48 שעות. המטופלים
שכעבור 48 שעות נמדדו אצלם רמות נורמאליות של אשלגן (3.5-4.9 מילימול' לליטר),
חולקו אקראית לכאלה שהמשיכו לקבל ZS-9 או פלצבו אחת ליום, בימים 3-14 של פאזת התחזוק.

תוצאות הניסוי היו כדלקמן: לאחר שלב הניסוי הראשון של 48 שעות,
רמת האשלגן ירדה מהרמה הממוצעת של 5.3 מילימול' לליטר בבסיס הניסוי, ל-4.9
מילימול' לליטר בקבוצה של מינון של 2.5 גרם של ZS-9, ל-4.8 מילימול' לליטר במינון התכשיר של 5.0
גרם, ול-4.6 מילימול' לליטר במינון של 10.0 גרם של התכשיר, כאשר להפחתות אלה הייתה
משמעות סטטיסטית (p<0.001).

למטופלים במינון הנמוך של 1.25 גרם ולמטופלי פלצבו, שיעור
ההפחתה ברמת אשלגן היה של 0.2 מילימול' בלבד לרמה ממוצעת של 5.1 מילימול' לליטר.

בשלב הניסוי השני, בימים 3-14, משתתפיו שטופלו ב-ZS-9 במינונים של 5.0 ו-10.0 גרם שמרו את רמת
האשלגן שלהם ברמה של 4.7 ו-4.5 מילימול' לליטר, בהתאמה. זאת בהשוואה לרמות שמעל
5.0 מילימול' לליטר בקבוצת הפלצבו.

שלשולים היו תופעת הלוואי השכיחה ביותר, אך יש לקחת בחשבון שמשך
הניסוי היה קצר, וקשה להעריך מה היו תופעות הלוואי, אם היה נמשך זמן ארוך יותר.

שני הניסויים המתוארים לא כללו מטופלים עם רמות אשלגן מעל 6.5
מילימול' לליטר, או אלה עם שינויים ב-ECG, מטופלים בזמן אשפוז, או אלה העוברים דיאליזה.

כיוון שמדובר בניסויים לפרקי זמן קצרים יחסית, קשה היה להעריך
את השפעת התכשירים לטווחי זמן ארוכים יותר, וכן את תופעות הלוואי בצריכה ממושכת.

לסיכום, ניתן לקבוע ש-2 התכשירים המתוארים, הפועלים למעשה על
בסיס אותו עיקרון של הפחתת ספיגת אשלגן מהמזון במעי, הם בעלי פוטנציאל לסייע לחולי
כליות או אלה עם מחלות לב, להמשיך וליטול את התרופות המקובלות כיום ממשפחת  

ה-RAAS, עם הפחתה מסוימת
בהסתכנות להגיע למצבי היפרקלמיה.

ה-FDA יצטרך להחליט
באוקטובר 2015, האם ממצאי 2 קבוצות המחקר בניסויי Phase 3 שדווחו כאן, מרשימים דיים על מנת לתת להם
אור ירוק, ולהעלותם על המדפים. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.