פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
סוכרת type 1 היא מחלה אוטו-אימונית שכיחה עם איבוד הדרגתי של תאי β פנקראטיים, מה שגורם לתלות באינסולין לשארית החיים.
למרות התקדמויות מהירות בטכנולוגיה של אספקת אינסולין ובניטור רמת הסוכר גלוקוזה בדם, עדיין מאתגרת השמירה על רמת סוכר אופטימלית במה שמכונה glycemic control למנוע סיבוכים ארוכי-טווח רציניים הכרוכים בסוכרת type 1.
אפילו כמויות מתונות של אינסולין אנדוגני שהלבלב עשוי לייצר, עשויות לספק יתרונות משמעותיים בשיפור הבקרה הגליקמית, ובהפחתת הסכנה של מצבי היפוגליקמיה מסוכנים וגרימת סיבוכים וסקולריים (Steffes וחב' ב-Diabetes Care משנת 2003).
לפיכך, התערבויות יעילות המסוגלות לשמר את תפקוד תאי βני ואחרי האבחון של סוכרת type 1 היו מתקבלות בברכה עצומה.
לאחר עשרות שנים של מחקר, מספר מוגבל אם כי הולך וגדל של תכשירים בעלי השפעה אימונו-מודולטורית, נמצאו משמרים חלק מהתפקוד של תאי בטא במטופלים בהם האבחון של המחלה התגלה זה עתה, כולל ציקלוספורין, ,teplizumab ,alefacept ,abatacept ,rituximab ,golimumabמינון נמוך של antithymocyte globulin, והשילוב של הנוגדן החד-שבטי המגיב כנגד IL-21 ו-liraglutide.
מחקרים על סוכרת type 1 שזה עתה אובחנה, עשויים להיות תועלתיים באופן ישיר, כמו גם עשויים לספק נתונים יעילים ובטיחותיים על שימוש בתכשירים בשלב המאוד מוקדם של המחלה עוד לפני התחלת הטיפול באינסולין. Teplizumab הוא נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד סמן המופיע על פני תאי T מסוג CD3, והוא התכשיר הראשון והיחיד שאושר עד כה על ידי ה-FDA להאט את ההתקדמות לשלב הקליני של סוכרת type 1 ולצורך בטיפול עם אינסולין (הודעת FDA מ-17 בנובמבר 2022).
כיוון שדיכוי מערכת החיסון והמודולציה שלה היו רק מוצלחים חלקית בשימור של תפקוד תאי β, ההתעניינות בנושא זה התרחבה למנגנוני שמירה נוספים של תפקוד תאים אלה.
שתי גישות עם השפעות פוטנציאליות ישירות על תאי β כוללות נטילה פומית של verapamil וההימנעות ממצבי היפרגליקמיה.
בינואר 2023 מתפרסמים ב-JAMA שני מאמרים המדווחים על ניסויים אקראיים רב-מוסדיים לבחינת ההשפעה של נטילה פומית שלverapamil (Forlenza וחב' ב-JAMA משנת 2023), ושל בקרה גליקמית אופטימלית (McVean וחב' באותו כתב-עת) על תפקוד תאי בטא בילדים ובמבוגרים שאובחנו זה עתה עם סוכרת type 1.
Verapamil הוא חוסם של תעלת-סידן, ששימש שנים רבות כתכשיר למניעת יתר לחץ-דם.
בעכברים, verapamil מפחית את הביטוי של החלבון המגיב עם thioreduxin, המווסת את ה-redox התאי, ומגביר את תהליך האפופטוזיס ומותם של תאי β המושרה על ידי גלוקו-טוקסיות.
היפרגליקמיה מפחיתה את ביטוי-היתר של החלבון המגיב עם thioeduxinומגינה בכך על תאי β מפני עקה חמצונית, גלוקו-טוקסיות ואפופטוזיס (Borowiec וחב' ב-Medical Pharmacology Repor משנת 2022).
מחקר קטן שבוצע במבוגרים שאובחנו זה עתה עם סוכרת type 1 מצא ש-verapamil שימר באופן מתון את ההפרשה של אינסולין אנדוגני (Ovalle וחב' ב-Nature Medicine משנת 2018).
במחקר של McVean וחב', 113 ילדים ומתבגרים בגיל 7-17 שנה שחולקו באופן אקראי לשתי קבוצות: אלה שטופלו עם אינסולין המוחדר אוטומטית עם מערכת הזרקה תת-עורית, ואלה שטופלו עם אינסולין בהזרקה סטנדרטית.
מבין ילדים ובוגרים אלה, 88 נבדקים ששקלו מעל 30 ק"ג, חולקו באופן אקראי להיות מטופלים או לנטילה פומית של טבליות verapamil בשחרור איטי, או לטיפול בפלצבו 30 יום לאחר שאובחנו עם סוכרת type 1 במחקר שלForlenza וחב'. לאחר 52 שבועות נבחן כתוצא הראשוני השטח שמתחת לעקומה (AUC) של רמת c-peptide, הפפטיד המהווה "סטנדרט זהב" לתפקוד תאי β לאחר ארוחה סטנדרטית.
הטיפול עם verapamil הביא לעלייה של 30% בהפרשת c-peptide לדם בהשוואה לפלצבו, מה שמצביע על כך ש-verapamil עיכב את הירידה הצפויה ביצירת c-peptide מ-3 ל-6 חודשים לאחר אבחון המחלה.
ב-95% מבין קבוצת המטופלים עם verapamil נרשם השיא של רמת c peptide (0.2 פיקומול/מ"ל או למעלה מכך) לאחר 52 שבועות, בהשוואה לרמה דומה רק ב-71% מביו המטופלים עם פלצבו. הטיפול עם verapamil היה נסבל ללא תופעות לוואי רציניות בקבוצת נבדקים צעירים אלה.
מעבר למנגנון הפעולה הייחודי של verapamil על תאי β, ישנן מספר נקודות המבדילות ניסוי זה מניסויים קודמים על שימור תאי β בסוכרת type 1 שאובחנה זה עתה.
משתתפי המחקר האמור היו כולם ילדים ומתבגרים, לעומת מחקרים אחרים עם אימונו-מודולטורים שגייסו בדרך כלל משתתפים בטווח גילים רחב יותר.
המספר של ילדים ומתבגרים עם קטו-אצידוסיס סוכרתי בעת אבחון הסוכרת היה גבוה יחסית (בסביבות 60%).
הטיפול החל מוקדם בטווח של 30 יום לאחר התחלת מתן אינסולין, לעומת התחלת טיפול בטווח של 100 ימים לאחר אבחון המחלה במחקרים קודמים.
גיל המטופלים, זמן התחלת הטיפול לאחר אבחון המחלה, רמת המוגלובין A1C, כל אלה משפיעים כגורמים פוטנציאליים הכרוכים עם התגובה לטיפול המנסה לשמר את תאי β.
הילדים והמתבגרים בניסוי המצוטט היו מגוונים יותר מבחינה אתנית, מאשר ההרכב האתני של המשתתפים בניסויים קודמים, כאשר 75% מתוכם היו לבנים לא-היספאנים.
Verapamil הביא לעליה מתונה של 30% ביצירת אינסולין אנדוגני בהשוואה לטיפול עם פלצבו, שהוא ערך ביניים בהשוואה להפרשת c-peptide לאחר שנה אחת, נתון שדווח לגבי תכשירים אימונו-מודולטוריים אחרים (Jacobson וחב' ב- Diabetes Technol Therמשנת 2020).
ההתערבות הנוספת במחקר בחן את ההשפעה של בקרה גליקמית אופטימלית, בחנה את הנחת היסוד, שהימנעות מטוקסיות לב תשמר יצירה אנדוגנית של אינסולין, עיקרון שני לחשיג נורמו-גליקמיה מומלץ לאחר פרוצדורה חודרנית של השתלת תאי איי לבלב (Cinnacotla וחב' ב-Annals in Surgery משנת 2014).
מערכות אוטומטיות מתוחכמות באופן הולך וגדל, כורכות החדרת אינסולין מבוקרת על ידי ניטור רמתו בעזרת חיישנים עם השגת נורמו-גליקמיה למשך תקופות ארוכות יותר בלי צורך להגדיל את הזמן הנדרש להתנהלות יומיומית עם רמות סוכר בדם.
ניסויים קודמים כנראה לא השיגו את יעדי הבקרה על רמת הסוכר על מנת לבחון באופן מלא את השפעת בקרה זו במניעת גלוקו-טוקסיות (McVean וחב' ב-JAMA משנת 2023). בניסוי זה של McVean, רמות המוגלובין A1C היו נמוכות יותר באלה בהם אינסולין הוזרק באופן מבוקר ואוטומטי, בהשוואה לאלה בקבוצת הביקורת.
נשאלת כעת השאלה: טיפול פומי נסבל וזול כ-verapamil עם יתרונות מתונים על יצירת c-peptide, רלוונטי שכן אפילו הפרשת c-peptide המגיעה לריכוז של 0.2 פיקומול/מ"ל, כרוכה עם הפחת משמעותית בסיכון של רטינופתיה או נפרופתיה.
האם ההשפעה של טיפול ב-verapamil מתמשכת גם לאחר הפסקת הטיפול בדומה להשפעתם של תכשירים אימונו-מודולטוריים אחרים במטופלים שאובחנו זה עתה עם סוכרת type 1? יתכן שטיפול משולב שלverapamil עם תכשירים אימונו-מודולטוריים או עם תכשירים המדכאים את מערכת החיסון ייתן אפילו תוצאות עדיפות בשימור התפקוד של תאי β?
בברכה, פרופ' בן- עמי סלע.
19/03/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
.
