חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

שלושה תרחישים משמעותיים בסוכרת: היפרגליקמיה, חמֶצֶת לקטית וחמֶצֶת קֶטוֹטית (קטואצידוזיס), פרק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


מחלת הסוכרת הולכת ותופסת מקום בלתי נכבד בראש המחלות המשמעותיות שאינן מרפות, ומלוות את הלוקים בה לעתים מילדות עד זקנה.


המשמעויות הפיזיולוגיה שלה אינן קלות. רבות נאמר ונכתב על הטיפולים התרופתיים שחולי סוכרת נוטלים לאורך זמן, כדי להשתדל להיות “בגבולות המותרים” של רמת הסוכר בדם, ונראה אמנם ששאיפתם של חולי סוכרת לאורך כל השנים היא להישמר ממצוקות של היפרגליקמיה שהוא “מחוז חפצה” של המחלה, אך אולי אף להישמר יותר ממצבים של היפוקליקמיה, אליהם ניתן להיקלע במינון יתר או בתכיפות יתר של נטילת תרופות.


דומה שההיבטים המעבדתיים של מחלת הסוכרת מאוד דומיננטיים במהלך הטיפולים במצבים משבריים של המחלה, בהם הגוף יוצא משווי המשקל הפיזיולוגי שלו, עד כדי סכנת נפש, ובדברים הבאים נדון במגוון מצבים אלה.


 


כדי שהדיון הביוכימי-פיזיולוגי יהיה ברור ויעיל, נתחיל אולי בהגדרת המצבים החריגים בסוכרת. המצב של diabetic ketoacidosis (להלן DKA), הוא מצב רציני של סוכרת בלתי מבוקרת הדורש טיפול דחוף עם אינסולין ועירוי נוזלים לווריד, בו רמת הקטונים (גופי קטו) בדם עולה מעל 500 מיליגרם לליטר (או מעל 5 מילימול’ לליטר), החמצת המטבולית הכרוכה במצב זה מוגדת כרמת pH של הדם הנמוכה


מ-pH7.3, רמת ביקרבונאט בדם נמוכה מ-15 מילימול’ לליטר, רמת הסוכר בדם מעל 250 מיליגרם לדציליטר, ותגובת מקלון בבדיקת השתן (ketostix) נותנת תוצאה של ++ ומעלה.


 


תרחיש אחר הרלוונטי ל-DKA ידוע כ-HHS או Hyperglycemic Hyperosmolar State, שהיה ידוע בעבר כ-Hyperglycemic Hyperosmolar non-ketotic Coma, שכן ketosis קל עד מתון יכול להופיע במצב זה ללא הגעה למצב של תרדמת (coma).


 


בטבלה מופיעים מדדים אבחנתיים של DKA ו-HHS:


 

  


נתונים אפידמיולוגיים: 


ההתרחשות השנתית של DKA בקרב חולים עם סוכרת type 1 נעה בין 1-5% באירופה ובארה”ב, ואחוז זה נראה די יציב ב-20 השנים האחרונות במדינות המערב. תרחישים של DKA יותר שכיחים בקרב חולים צעירים מאשר בחולים מבוגרים יותר, וכן פי-2 יותר שכיחים בקרב נשים מאשר בקרב גברים.


שיעורי התמותה בתרחישים אלה הם פחות מ-5% במרכזים רפואיים בעלי ניסיון, אך הם גדלים עם הגיל ומתרבים ל-50% תמותה בקרה חולי סוכרת מעל גיל 80 שנה.


לגבי תרחישים של HHS הם מהווים פחות מ-1% מכלל האשפוזים המיוחסים לסוכרת, אך שיעורי התמותה במקרי HHS, עלולים להגיע ל-15% מכלל המקרים.


 


גורמים התורמים להחמרת המצב:


הגורם המחמיר השכיח ביותר בתרחישי DKA


ו-HHS הוא הדבקה עם פתוגנים, אם כי ייתכן שתרחיש DKA כשלעצמו גורם לעלייה בספירת התאים הלבנים, להרחבת כלי-דם, ולהגברת מתן שתן (polyuria), עלול לגרום לדיאגנוזה מוגזמת ולא מבוססת של מצב הדבקה.


על כל פנים, בין הגורמים התורמים להחמרת תרחיש DKA ניתן למנות הדבקה עם פתוגנים ב-19-56% מהמקרים, מחלה קרדיו-וסקולארית ב-3-6% מהמקרים, במינון לא נכון או אי-הקפדה בטיפול באינסולין ב-15-41% מהמקרים.


תרחישים נוספים כגון פנקראטיטיס, תסחיף ריאתי, שתיית אלכוהול מופרזת, או תרופות המשנות את המטבוליזם של פחמימות כגון קורטיקו-סטרואידים, תכשירים דיורטיים, תרופות סימפטומימטיות (כגון אדרנלין, נור-אדרנלין, דופאמין, אמפאטמינים, אפדרין, קוקאין ועוד) ותכשירים חוסמי אלפא או ביתא.


 


ראוי לציין למרות ש-DKA עלול יותר להתרחש במטופלים עם סוכרת type 1, הוא ידוע גם בקרב מטופלים עם סוכרת type 2. כן יש לציין שאירועי DKA גדלים באחוזים בקרב חולי סוכרת type 2 עם השמנת-יתר.


תרחישים חוזרים של DKA מתרחשים ב-15% מכלל המקרים, וצפויים יותר להתרחש בנשים, במטופלים חלשים במדרג הסוציאלי-כלכלי, ובעיקר באלה עם השכלה נמוכה יותר. בעיות פסיכולוגיות הקשורות להפרעות אכילה כרוכות באי-הקפדה על נטילת אינסולין, ועלולות לתרום ל-20% מאשפוזים חוזרים של חולי סוכרת type 1, בעיקר היותר צעירים מתוכם. 


 


פתוגנזה של DKA:


במנגנון העיקרי של התפתחות חמצת קֶטוטית ו-HHS כרוך בהפחתה של הריכוזים האפקטיביים של אינסולין, או פעילותו של האינסולין הקיים, ועלייה בעת ובעונה אחת של ההורמונים המשפיעים דווקא על עליה ברמת הסוכר כמו גלוקגון, קטכולאמינים, קורטיזול, והורמון הגדילה GH)).


 


היפרגליקמיה:


חסר באינסולין ועליה ברמת קטכולאמינים, קורטיזול וגלוקגון, מגבירה בכבד את התהליך של יצירת גלוקוז (גלוקונאוגנזה), ובמקביל מגבירה את קצב פרוק גליקוגן (גליקוגנוליזה) לאותה מטרה עצמה של יצירת גלוקוז.


רמת קורטיזול גבוהה גם מגבירה פירוק חלבונים, ובכך מספקת חומצות אמינו לתהליך הגלוקרונאוגנזה. בכך מוגברת יצירת הסוכר, בה בשעה שהחדרת גלוקוז ברקמות היקפיות נחלשת הן כתוצאה מחסר אינסולין, והן בגין העמידות לאינסולין (insulin resistance) שמפתחים התאים כתוצאה על ידי ההגברה של רמת אנזימים קטבוליים וחומצות שומן חופשיות בפלזמה.


תהליכים אלה מגבירים רמות גלוקוז בפלזמה, וכתוצאה מכך עולה גם רמת גלוקוז בשתן (גלוקוזוריה), מתגבר מתן השתן ויש תופעה של התייבשות. מצב זה מקטין את הזילוח (פרפוזיה) של גלוקוז בכליות, וממילא של הפרשת סוכר בשתן, תוך החרפת ההיפרגליקמיה.


 


עליה בגופי-קטו בדם והופעת חמצת: 


ב-DKA יש פעילות מוגברת של האנזים ליפאזה המפרק באופן מוגבר טריגליצרידים ברקמת השומן של הגוף. האנזים ליפאזה רגיש במיוחד לעיכוב על ידי אינסולין, אך פעילותו מוגברת בחסר אינסולין ודווקא על ידי הורמונים כקטכולאמינים או קורטיזול.


ב-DKA, חסר ניכר של אינסולין ועלייה בהורמונים האחרונים, משפעלת את הליפאזה, ומגבירה את פירוק שומנים תוך שחרור כמויות גדולות של גליצרול וחומצות שומן חופשיות לצירקולציה הפורטאלית בכבד. גליצרול משמש בתור קודמן (precursor) לגלוקונאוגנזה הן בכבד והן בכליות בעוד שבתוך המיטוכונדריה בתאי הכבד מתרחש חמצון של חומצות השומן החופשיות ליצירת גופי קטו דוגמת אצטואצטאט וביתא-הידרוקסי-בוטיראט. גופי קטו אלה הן חומצות אורגניות חזקות, והעלייה המהירה של ריכוזן בדם מתגברת על יכולת השמירה של ביקרבונאט על ה-pH, באופן הגורם להופעת חמצת.         


לא ברור מדוע תהליך של חמצת קטוטית אינו מתרחש ב-HHS, ויש המייחסים זאת לרמות נמוכות יותר של חומצות שומן חופשיות ושל הורמון גדילה ב-HHS, ולרמות גבוהות יותר של אינסולין בוורידים הפורטאליים בכבד.


 


איבוד נוזלים ואלקטרוליטים:


מצב של היפרגליקמיה ויצירת גופי קטו גורם להגברת מתן שתן על רקע אוסמוטי, ולתופעות של התייבשות ואיבוד אלקטרוליטים, בעיקר של קטיונים כמו נתרן, אשלגן ומגנזיום. איבוד נתרן מוחמר על ידי חסר אינסולין ועודף גלוקגון, ואילו חסר באשלגן מוחמר על מצב החמצת, הגורם להעברת קטיון מרכזי זה בתוך התאים את הנוזל החוץ-תאי, משם הוא מועבר לשתן, או הולך לאיבוד בהקאות. יתרה מכך, חסר אינסולין מעודד תהליכים פרוטאוליטיים תוך-תאיים וגם מפריע לחדירת אשלגן אל תוך התאים ובכך אף מגביר את תהליכי איבוד האשלגן. כך נוצר מצב בו רמת אשלגן בפלזמה דווקא עולה, למרות שרמת אשלגן בגוף כולו נופלת, ותופעה זו עלולה להוביל לרעלנות של שרירי השלד והלב.


 


תהליך זה מתהפך במהירות עם טיפול דחוף באינסולין ומתן עירוי נוזלים, מה שמוליך להיפוך התהליך המתואר קודם באיבוד אשלגן תאי, ומתרחשת ירידה דרמטית ברמת אשלגן בפלזמה, שצריך לנטר בזהירות כיון שהיא כשלעצמה עלולה לגרום להפרעת קצב הלב.  גם רמות פוספאט ומגנזיום פוחתות בתרחיש של DKA, והתוצאה של היפומגנזמיה עלולה באופן פוטנציאלי להחמיר את ההשפעות של השינויים הקיצוניים ברמת אשלגן בפלזמה.


גם תופעות נלוות כמו הזעת יתר, חום והיפר-ונטילציה (או נשימה שטחית ומהירה), כל אלה תורמים לאיבוד נוסף של נוזלים שעלול להגיע במבוגר בממוצע ל-6 ליטר או אף יותר בשיא תרחיש ה-DKA.    


 


איבוד אופייני של מים ואלקטרוליטים בתרחישים של DKA ו-HHS:


   



 




תרחיש של DKA או HHS:


שני תרחישים באים לביטוי בדרך כלל בפרקי זמן שונים.


DKA בדרך כלל מתפתח בפרק זמן קצר של פחות מ-24 שעות, במטופלים עם סוכרת type 1, למרות שהתסמינים הנובעים מבקרה גרועה של מצב הסוכרת כבר באים לביטוי כבר ימים אחדים.


כאשר מתרחש DKA באלה עם סוכרת type 2, הרי שהתרחיש של DKA הוא בדרך כלל חמור, אם כי ישנן יוצאי דופן. התמונה הקלינית בדרך כלל כוללת השתנה מוגברת, תחושת צימאון ושתייה מרובה, נטייה להתייבשות, חולשה, איבוד משקל, בחילה והקאות. כאבי בטן, הם תסמין פחות שכיח, ומתרחשים רק ב-46% מאלה עם DKA, אך אין הם מופיעים כלל ב-HHS.


נראה שכאבי בטן בדרך כלל קשורים לרקמת השריר, לעיכוב בהתרוקנות הקיבה, וממצב של ileus (כרכת) הנובע מחמצת ומצב של אי-איזון אלקטרוליטי. במצב של ileus יש הפסקה זמנית של תנועות ההתכווצות (פריסטלטיקה) הנורמאליות של דופן המעיים, וכמו בחסימה מכאנית של המעיים, גם כרכת מונעת את מעבר תכולת המעיים, והיא עלולה להתרחש גם מסיבות שמחוץ למעיים כמו שיבוש במאזן האלקטרוליטים כגון תת רמה של אשלגן בדם.


 


כאבי בטן שכיחים יותר באלה עם חמצת יותר עמוקה ובדרך כלל הם נעלמים עם התפוגגות ה-DKA. כאבי בטן שאינם מתפוגגים תוך 24 שעות לאחר שחדלים תסמיני DKAS, חייבים לקבל תשומת לב מיוחדת. ערפול ההכרה, העלול להתדרדר למצב של תרדמת, בא לביטוי גם באחוז מסוים ממקרי DKA, אם כי איבוד הכרה מתואר בפחות מ-20% מהמקרים של HHS או DKA.


בדיקה גופנית עשויה לגלות נשימה מהירה ועמוקה, דופק מהיר, תת לחץ-דם, הלם, ושינויים  בתפיסה. לנשימה יכול להיות ריח אופייני של אצטון הנוצר על ידי דה-קרבוקסילציה של אצטואצטאט בכבד.


 


תרחיש של HHS מופיע בדרך כלל באנשים בעודף משקל עם סוכרת type 2 ומתחיל באופן יותר חמקמק עם מתן כמויות שתן גדולות, צימאון ושתייה מרובה, ואיבוד משקל למשך ימים או אף שבועות אחדים. קיהיון מנטאלי העלול להתפתח לתרדמת שכיחים יותר ב-HHS בגלל התופעה של היפר-אוסמולאריות.


הדבקות בפתוגנים היא סיבוך שכיח ב-DKA ו-HHS, ויש לשים לב לעובדה שהפרעה מטבולית קיצונית ב-DKA יכולה להביא לממצאים פיזיים ומעבדתיים שעלולים להטעות ויש לשים אליהם לב, כפי שיובא בדוגמאות להלן:


 


נתרן – אמנם יש דלדול ברמת הנתרן בגוף כולו, אך רמתו בדם יכולה להתקבל מוגברת בגלל מצב התייבשות, יכולה להתקבל נורמאלית, וכמובן יכולה להופיע כרמת חסר.


 


אשלגן – אמנם יש דלדול ברמת אשלגן בגוף כול, אך רמתו בדם יכולה להופיע כמוגברת בגלל תהליך החמצת, יכולה להתקבל נורמאלית, ויכולה להופיע לעתים אף כנמוכה.


 


קראטינין – רמתו יכולה להיות לא מייצגת בגלל שגופי קטו עלולים להשפיע על חלק מהמבדקים המעבדתיים לקביעת קראטינין.


 


ספירת תאים לבנים – מוגברת ב-DKA כשלעצמה ולא יכולה לשמש אינדיקטור למצב הדבקה.


 


טמפרטורת הגוף – תחושה של חום כתוצאה מהרחבת כלי-דם, אך לעתים דווקא ירידה בטמפרטורת הגוף, באופן שאינו מאפשר שימוש במדד זה להערכת מצבי הידבקות בפתוגנים.


 


עמילאזה – אמנם פנקראטיטיס עלולה להחמיר תרחיש של DKA, אך רמת האנזים עמילאזה מוגברת ב-DKA גם ללא דלקת של בלוטת הלבלב (ייתכן שממקור של בלוטת הרוק).


 


טריגליצרידים – רמות מוגברות של טריגליצרידים עלולות לגרום לפנקראטיטיס ב-DKA, והסיבה לרמות מוגברות של טריגליצרידים ב-DKA בעיקר בגלל פירוק של רקמת שומן.


 


קטונים בשתן – רמת ביתא-הידרוקסי בוטיראט בפלזמה היא פי 2-3 גבוהה מרמת אצטו-אצטאט, אם כי במצבי חמצת היחס הזה עוד עלול לעלות. כאשר הטיפול משפר את מצב החמצת עולה רמת אצטו-אצטאט, לכן צריך לדעת ששיטות המודדות רק את רמת אצטו-אצטאט בשתן עלולות להטעות בכך שהן מרמזות לכך שרמת גופי קטו בדם מחמירה לכאורה.


 


נמשיך ונדון בנושא DKA, HHS וחמצת לקטית בחולי סוכרת במאמר ההמשך. 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים