שלושה תרחישים משמעותיים בסוכרת: היפרגליקמיה, חמֶצֶת לקטית וחמֶצֶת קֶטוֹטית (קטואצידוזיס), פרק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

ההתנהלות ב-DKA ו-HHS:

המטרה העיקרית ב-DKA היא לתקן מהר ככל האפשר את מצב החמצת, ההיפרגליקמיה, ההתייבשות וההפרעה האלקטרליטית, התופעות העיקריות הכרוכות בתרחיש קליני זה.

לאחר הערכה ראשונית של המצב הכוללת מדידת רמות גלוקוז, אוריאה, קראטינין, ואלקטרוליטים בדם, רמת קטונים בשתן, רמת גזים בדם עורקי, וספירת דם מלאה, יש להתחיל במתן אינסולין ועירוי נוזלים.

ברוב המקרים יש לעשות בדיקת א.ק.ג. אם לשלול מעורבות קרדיאלית של DKA, או משום הפוטנציאל להפרעות קצב בגלל הפרעות חריפות במאזן האלקטרוליטים בדם, בעיקר זו של אשלגן, במצבים מתונים או חמורים של DKA.

לעתים נוטלים גם תרביות דם ושתן לברור אפשרות סיבוך של הדבקה בפתוגנים. מדידת גלוקוז, אוריאה, קראטינין ואלקטרוליטים צריכה להתבצע אחת לשעתיים ב-4 השעות הראשונות, וכל 2-4 שעות בפרק הזמן שלאחריו, זאת בתלות בהתקדמות המצב במטופל, תוך שימת לב מיוחדת לרמת האשלגן. 

מתן עירוי ורידי של נוזלים:

מטופל ממוצע במצב של DKA יימצא בחסר נוזלים של 5-7 ליטר , בחסר כללי של 500-700 מילימול' של נתרן, בחסר של 200-350 מילימול' של אשלגן, בחסר של 350-500 מילימול' של פוספאט, ובחסר של 200-350 מילימול' של כלוריד.

טיפול של עירוי נוזלים צריך להיות מכוון לתקן חסרים אלה במים ובאלקטרוליטים במהלך 24-48 השעות הראשונות של הטיפול, על מנת להגדיל את הנפח התוך וסקולארי והחוף וסקולארי, ולסייע לזילוח של נוזלים בכליות.

מהירות הוספת הנוזלים תהיה תלויה בסטאטוס ההמודינאמי והקרדיו-וסקולארי של המטופל. אם מדובר במטופל עם מחלת לב משמעותית, יש צורך לנטר את לחץ הדם הוורידי במקרים של עירויי נוזלים בתרחיש DKA מתון או חמור.

 אחת הדרכים להערכת מתן עירוי נוזלים היא לחשב את האוסמולריות של הפלזמה על פי הנוסחה2([Na+]+[K+]+[glucose]+[urea])  : רמת נתרן בפלזמה שמעל 140 מילימול' לליטר, ואוסמולאריות מעל 340 מיליאוסמול' לק"ג משמעותם חסרים גדולים של נוזל.

כיוון שקהות הכרה ותרדמת הם תרחישים לא שכיחים באוסמוליות הנמוכה מ-340 מיליאוסמול' לק"ג, יש צורך לתור אחר סיבה אחרת לרמת ההכרה, אם אמנם האוסמולאריות שנמדדת נמצאה נמוכה מ-340 מיליאוסמול' לק"ג.    

ברוב המקרים עירוי של 1-1.5 ליטר של תמיסת 0.9% של saline בשעה הראשונה הוא הליך מתאים, ועל פי הדרישה בכל מקרה לגופו (דרגת ההידרציה, רמת האלקטרוליטים, ונפח השתן הנמדד), ראוי המשך עירוי של 250-1,000 מ"ל לשעה ב-4 השעות הבאות (4-14 מ"ל לק"ג משל גוף לשעה).

אם רמת הנתרן לאחר העירוי גבוהה (מעל 155 מילימול לליטר), כדאי לאחר עירוי של 1-2 ליטר של תמיסת 0.9% saline, לעבור לעירוי של 0.45% saline, תוך ניטור רמת האלקטרוליטים. ההנחיות של גופי בריאות באירופה זהירים יותר בתחום זה, בהשוואה להנחיות גופים מקבילים בארה"ב, וממליצים לא לעשות עירוי של יותר מ-1 ליטר של תמיסת 0.45% saline למשך 8 שעות.

כאשר רמת גלוקוז בפלזמה יורדת אל מתחת לרמה שמתחת ל-250 מיליגרם לדציליטר, יש להתחיל עירוי של  תמיסת 5% דקסטרוז בקצב של 100-125 מיליליטר לשעה, וכן להמשיך בקצב איטי יותר עירוי 0.9% saline, כדי להשלים את תהליך ההידרציה של הגוף ושל איזון האלקטרוליטים.

ההמלצה של איגוד בסוכרת האמריקני (ADA) היא שאין לשנות את האוסמולריות של הנסיוב ביותר מ-3 מיליאוסמול לק"ג לשעה, ושיש לנטר את האוסמולריות באופן סדיר.

אשלגן:

השלמת אשלגן חייבת להתחיל מיד לאחר שמוודאים שלא מתקיים מצב של היפר-קלמיה (עודף אשלגן), או שמצב זה התפוגג לאחר עירוי נוזלים ומתן אינסולין.

אם רמות אשלגן נמצאות בין 3.3-5.5 מילימול לליטר, יש לתת בתחילה 20 מילימול' אשלגן לשעה, מה שמתאים לקצב של 20-40 מילימול אשלגן בנוזל העירוי בשלביו הראשונים). יש לשמור על רמת אשלגן בפלזמה מעל 4.0 מילימול לליטר, על ידי התאמה של קצב העירוי, ויש לקחת בחשבון ש-20-30 מילימול' אשלגן נדרשים בכל ליטר תמיסת עירוי תוך-ורידי.

אם רמת האשלגן בפלזמה נמוכה מ-3.3 מילימול' לליטר בתחילת הטיפול, המטופל עלול להיות בסכנת הפרעת קצב לב וחולשה של שרירי מערכת נשימה (שרירי הסרעפת) עם תחילת מתן אינסולין. לכן, יש לעכב את הטיפול האחרון עד שתוקנה רמת האשלגן בפלזמה. כמובן שיש להישמר מלעלות על רמות מעל 5.5 מילימול' לליטר של אשלגן.  

מתן אינסולין:

יש להתחיל את הטיפול באינסולין בעירוי ורידי מתמשך של 6 יחידות לשעה של אינסולין (מהיר פעולה) מייד לאחר שנעשה אבחון של DKA.

אם מסיבה כלשהי יש עיכוב במתן עירוי, ורמת אשלגן גבוהה מ-3.3 מילימול' לליטר, ניתן להזריק 10 יחידות של אינסולין מהיר פעולה לתוך הווריד או לתוך השריר, וניתן להסתפק במינון נמוך יותר אם ההיפרגליקמיה אינה גבוהה במיוחד.

מטרת הטיפול באינסולין היא להפחית את רמת הגלוקוז בדם בקצב של 5.5-9.0 מיליגרם לדציליטר לשעה. אם הטיפול אינו מוריד את רמת גלוקוז במהלך השעה הראשונה ב-55 מיליגרם לדציליטר, ניתן להכפיל את מינון האינסולין.

כאשר רמות גלוקוז בפלזמה נמצאות מתחת ל-250 מיליגרם לדציליטר, קצב עירוי האינסולין יכול להיות מופחת ל-3 יחידות לשעה, וניתן להתחיל בהזלפת דקסטרוז לווריד.

עירוי אינסולין ודקסטרוז צריכים להיות מותאמים כדי לשמור על רמת גלוקוז בפלזמה בין 135-200 מיליגרם לדציליטר, עד שהחמצת מתפוגגת, ואז ניתן גם להתחיל בטיפול שגרתי באינסולין אם המטופל כבר מסוגל לאכול ולשתות.

עירוי תוך-ורידי של אינסולין צריך להימשך למשך 30 דקות לאחר מתן הזרקה ראשונה של אינסולין תת-עורי.

אם הטיפול ניתן בתנאים שאינם מאפשרים עירוי תוך-ורידי מתמשך של אינסולין, ה-ADA ממליץ מתן של 0.4 יחידות אינסולין מהיר פעולה לכל ק"ג משקל גוף, מחצית המנה בהזרקה מרוכזת תוך-ורידית, והמחצית השנייה בהזרקה אל מתחת לעור או לשריר, המלווה בהזרקה תוך שרירית של 0.1 יחידות לק"ג משקל גוף אחת לשעה עד שרמת גלוקוז בפלזמה יורדת אל מתחת 250 מיליגרם לדציליטר. בשלב זה 5-10 יחידות של אינסולין מהיר פעולה ניתנים אחת לשעתיים, במקביל להזלפת דקסטרוז, עד שניתן להתחיל הטיפול באינסולין במינון הרגיל.

ביקרבונאט:

הטיפול של תרחיש DKA עם ביקרבונאט נותר שנוי במחלוקת. אותם מחקרים שבחנו השפעת עירוי ביקרבונאט במטופלים עם רמת pH בדם שמעל 6.9, לא הראו כל יתרון בטיפול עם ביקרבונאט.

אף-על-פי-כן יש עדיין הממליצים על טיפול זה בגלל היתרונות התיאורטיים שלו על פעילות הלב והתפקוד הנשימתי. יחד עם זאת לא נמצאו כל יתרונות המודינאמיים, למרות העלייה הצפויה מטיפול עם ביקרבונאט ברמת ה-pH.

חסרונות הנובעים מטיפול זה כוללים הגברת אירועים של היפו-קלמיה, היפו-קלצמיה, חמצת פרדוקסאלית של נוזל השדרה, החמרה של חמצת תוך-תאית, ומצבים של היפוקסיה.

יש גם ראיות לכך שטיפול עם ביקרבונאט מגביר את יצירת קטונים, ועלול לגרום לעיכוב של השיפור במצב של קטוזיס אליו שואפים בטיפול עם אינסולין או עירוי נוזלים. אם נותנים עירוי של ביקרבונאט במטופל עם pH נמוך מ-6.9, יש לערות 100 מילימול' של המלח נתרן ביקרבונאט ביחד עם 20 מילימול' של אשלגן כלורי, למשך 30 דקות, עם ניטור סדרתי של רמות סידן ואשלגן.

פוספאט:

הפרשה מוגברת בשתן של פוספאט ב-DKA, בדרך כלל מובילה להיפו-פוספאטמיה, שהסיבוכים בעטייה נדירים אלא אם כן רמת פוספאט נמוכה במיוחד (פחות מ-1 מיליגרם לדציליטר), שעלול לגרום להפרעות נשימתיות, וחולשת שריר השלד, אנמיה המוליטית, וירידה בתפקוד הסיסטולי של הלב.

למרות שלא מקובל לתקן מצב זה על ידי מתן פוספאט, באותם מקרים שמחליטים על צעד זה יש להוסיף לכל ליטר של נוזל עירוי 600 מיליגרם פוספאט, זאת תוך זהירות לא לגרום להיפו-קלצמיה.

סיבוכים ב-DKA:

בצקת מוחית הוא סיבוך בלתי שכיח אך חמור ביותר של  DKA, שמתרחש בעיקר בילדים ובני נוער.

בצקת מוחית מתרחשת ב-1% של תרחישי DKA בילדים, ועל פי דיווחים שונים כרוכה עם מצב זה תמותה בין 20-90% מהמקרים. מצב זה מתחיל בדרך כלל 2-24 שעות לאחר תחילת הטיפול בתלונות על כאבי ראש, אי שליטה על הסוגרים, ושינויים התנהגותיים, המלווים עם התדרדרות נוירולוגית פתאומית ותרדמת.

הסיבה למצב זה אינה ברורה עדיין, אם כי יש השערות שמתרחשת היפר-אוסמולאריות של נוזל חוץ-תאי, ומתגבר מצב של התייבשות, כאשר תאי המוח צוברים מולקולות המגבירות אוסמולאריות כגון גלוקוז.

בנוסף, מתרחשת חמצת תוך-תאית במוח המחמירה עם מעבר גופי קטו אל תאי המוח מה שמגביר מצב של חסר חמצן, או היפוקסיה מוחית. כך יש הצטברות של נתרן בתוך תאי המוח, ואילו מימן מורחק מתאים אלה החוצה. כל אלה תורמים להופעת בצקת מוחית. 

המחשבה שהטיפול עצמו ב- DKA עלול להיות אחת הסיבות לבצקת מוחית, לא הוכחה באופן ניסויי. בין שאר הסיבות לבצקת מוחית הוזכרו לחץ חלקי נמוך של דו תחמוצת הפחמן העורקי, רמה מוגברת של אוריאה בנסיוב, וטיפול במתן ביקרבונאט הוזכרו כגורמים מסייעים לבצקת מוחית.

ההתנהלות הדחופה בתרחיש זה היא בעירוי מהיר של מניטול, אם כי טיפול זה אינו יכול להפוך פגיעה בתפקוד הנירולוגי. מיעוט חמצן בדם (hypoxemia) מיוחס לירידה בלחץ האוסמוטי הקולואידאלי ולעליה הנובעת מכך של רמת המים בריאות, מה שמסבך את הטיפול ב-DKA ויכול בהמשך להתפתח לבצקת ריאות או להופעת RDS או respiratory distress syndrome.  

מניעה:

שיפור החינוך הרפואי, הגברת המודעות בקרב חולי סוכרת, והקפדה גדולה יותר מצד הרופא המטפל הקשר עם המטופל, כל אלה אמורים להפחית משמעותית תרחישים של DKA או HHS. למרות שהתמותה מ-DKA נמצאת בקו ירידה בארצות המערב עם שיפור הזמינות של מערכי רפואה באיכות גבוהה, עדיין מדי שנה יש 4.6-8 מקרי מוות לכל אלף חולי סוכרת מ-DKA.

חמצת לקטית (lactic acidosis) בתרחיש DKA:

חמצת לקטית מוגדרת כמצב של חמצת עם anion gap גבוה מעל 10, ורמת חומצת חלב בדם מעל 45 מיליגרם לדציליטר כאשר תחום הנורמה של חומצה לקטית בדם הוא 3.6-10.8 מיליגרם לדציליטר. העלייה הפתולוגית של חומצת חלב ויוני מימן נובעת מייצור יתר או האטה בפינוי של חומצת חלב, או שילוב של השניים. 

פתוגנזה:

בתהליך הגליקוליזה האנארובית המתקיים בתאי הגוף, משתמש התא ברצף של 10 ריאקציות אנזימטיות כדי לפרק מולקולת גלוקוז ליצירה של חומצת חלב (לקטאט) ויוני מימן, שעוברים בהמשך מיצוי על ידי הכבד, הכליות והלב, בתנאים אארוביים נורמאליים, ואלה עוברים לבסוף חמצון מלא ליצירת דו תחמוצת הפחמן ומים, או שהם נכנסים למסלול של גלוקונאוגנזה.

חמצת לקטית יכולה להיות מקוטלגת בהתאם לנוכחות או העדר של היפוקסיה.

חמצת לקטית (type A) המוגדרת כאנארובית/היפוקסית, מתרחשת במצבים של היפוקסיה רקמתית רצינית כמו באוטם שריר לב, בהלם קרדיוגני, או במצב חמור של אלח-דם (ספסיס). במצבים אלה, מטבוליזם אנארובי מייצר עודף חומצת חלב, הגובר על יכול הגוף לפנות ממנו, ואלה גם מצבים שפינוי חומצת החלב מתעכב.

מצב זה אינו אופייני דווקא לסוכרת, אך חולי סוכרת (בייחוד type 2), מצויים בסכנה מוגברת של סיבוכים קרדיו-וסקולאריים בעקבות ההיפוקסיה.

חמצת לקטית (type B) מוגדרת כאארובית, נדירה יותר והיא כרוכה עם מספר מחלות סיסטמיות כולל סוכרת, תרופות מסוימות, טוקסינים שונים, ומומים מולדים. לדוגמה, תרופות ממשפחת ה-biguanides, כמו מטפורמין ופנפורמין, המשמשים לטיפול בסוכרת type 2, נכרכים בהופעת חמצת לקטית type 2.

למעשה התרופה phenformin הוסרה מעל המדפים בגלל סיבוך זה, ולעמת זאת מטפורמין עלול לגרום לסיבוך זה רק שכיחות של 0.03 מקרים לכל 1,000 שנות חיי מטופל סוכרתי.

חמצת לקטית בגין מטפורמין יכולה להיות מכל אחד משני הסוגים, type 1 ו-type 2: 90% מהמטפורמין הנספג בגוף מופרש בתור שכזה בשתן, ונראה אם כן שתפקוד תקין של כליות אחראי על תהליך זה.

אך כשאר תפקוד הכליות אינו תקין, יש חשש להצטברות מסוכנת של מטפורמין בגוף. אכן, איגוד הסוכרת האמריקני (ADA) ממליץ להימנע בטיפול במטפורמין בחולי סוכרת עם רמת קראטינין בדמם של היא באופן קבוע מעל 1.4 מיליגרם לדציליטר.

גם בגלל ההצטברות של לקטאט במצבי היפוקסיה השימוש במטפורמין אינו מומלץ במצבים של אי ספיקת לב המובילה לחמצת לקטית. 

המצג הקליני של חמצת לקטית אינו ספציפי ויכול להתבטא בנשימה מואצת, בבחילה, בהקאות, שלשולים, כאב ברום הבטן, הימנעות מאכילה, צמא, רדמת ורמת הכרה מופחתת.

גם תת לחץ-דם, טמפרטורת גוף נמוכה, הפרעות קצב לב וכשל נשימה עלולים להיות מרכיבים בחמצת לקטית על רקע צריכת מטפורמין. רמת גלוקןז בדם יכולה להיות נמוכה, נורמאלית או גבוהה בחולי סוכרת, וחמצת לקטית יכולה להגיע בעקבות מצב של חמצת קטוטית.   

ההתנהלות בחמצת לקטית: הטיפול במתן ביקרבונאט הוא עדיין אחד הטיפולים העיקריים בחמצת לקטית, למרות דיווחים סותרים על יעילותו ואפילו מספר דיווחים על תופעות לוואי שליליות של טיפול בקרבונאט כמו הפחתה ברמת pH ורידי ותוך-תאי במצבים של חמצת לקטית והיפוקסיה בו- זמנית.

במקרים של חמצת לקטית הנגרמת משימוש במטפורמין טיפול משולב של ביקרונאט ודיאליזה נמצא יעיל במצבי חמצת. טיפולים ניסיוניים נוספים כוללים שימוש

ב-dichloroacetate, המשפעל את האנזים pyruvate dehydrogenase להפחתת רמת לקטאט התוך-תאי. יחד עם זאת השימוש בתכשיר האחרון אינו מקובל על הכול.

טיפול נסיוני נוסף הוא השימוש ב-Carbicarb, תערובת שווה של נתרן ביקרבונאט ונתרן קרבונאט, או שימוש ב-THAM שהוא אמינו-אלכוהול.

למרות כל הגישות הטיפוליות הללו הפרוגנוזה של חמצת לקטית מכל הסיבות בחולי סוכרת בהחלט לא מזהירה, ועל פי גרסאות שונות הסכנה הממשית של תמותה בהחלט משמעותית.