שיקולים חשובים באינטרפרטציה של בדיקות ביוכימיות בילדים

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

עשרות שנים ניהל כותב דברים אלה את המעבדה לכימיה-פתולוגית במרכז
הרפואי שיבא, והשאלה שעלתה לא אחת לדיון עם רופאי הילדים שלנו כמו גם עם פדיאטרים
מבתי חולים אחרים או מקופות חולים שנהגו לשלוח אלינו בדיקות מעבדה שונות, הייתה:
מהם תחומי הנורמה של מדד זה או אחר בתינוק, או בילד או במתבגר.
אכן, רבים המדדים הביוכימיים המשתנים ברמתם לאורך חיי האדם בבריאות מלאה, ואף יותר
מכך במפגעים אלה ואחרים. גדילה מהירה והתפתחות במהלך הילדות או בשנות העֶשרֶה,
מציבה אתגרים לרופא הילדים, בעיקר בתחום של פיענוח תוצאות בדיקות דם (Bailey וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 2014). 

בדיקות-דם יכולות לשמש למטרות סקר, להערכת סיכונים, לאבחון מחלות
ולהערכת הפרוגנוזה שלהן, להחלטה על התחלת טיפול או לניטור השפעת הטיפול. לדוגמה,
יילודים נסקרים לעתים קרובות לאפשרות של מפגעים מטבוליים ומחלות גנטיות, כולל
פנילקטונוריה ומחלת לב מוּלדת (Therrell
וחב' ב-Seminars in
Perinatology משנת 2015), ותוצאות לא
נורמאליות מאושרות מאוחר יותר על ידי בחינה אבחונית.
בנוסף, מדידה של רמת בילירובין לקביעת צהבת מאוד שכיחה ביילודים. ערכי ייחוס לגבי
רמת בילירובין ביילוד בן יומו, או ערכי סף חשובים מאוד לקבוע האם התינוק אמור
לעבור טיפולי הקרנת UV
או אחרים למניעת פגיעה מוחית בערכי בילירובין גבוהים במיוחד. בשנים האחרונות יש
נטייה גוברת לבצע בילדים בדיקות מעבדה שיש להן השלכה על מצבים של סוכרת type 2, דיסליפידמיה או אנמיה על
רקע חסר ברזל, שנעשו שכיחות יותר עם הגדלת שיעור הילדים עם השמנת-יתר (Cepeda-Lopez וחב' ב-International Journal of Vitamin
& Nutrition Research
משנת 2010, Daniels
וחב' ב-Pediatrics
משנת 2008 ו-Pulgaron
וחב' ב-Current Diabetes Report משנת 2014). 

הפירוש של בדיקות דם רבות מסתמך על תחומי נורמה כדי לקבוע האם התוצאה
היא בתחום הבריא של הנורמה, האם נדרשות בדיקות מעקב נוספות, או שהיא חריגה באופן
כה חריג המחייב התחלת טיפול. אך למרבה חוסר המזל, רבים מתחומי הייחוס בילדים
המשמשים כיום אינם מדויקים, כיוון שהם מבוססים על תוצאות של ילדים מאושפזים, או על
שיטות מדידה לא עדכניות, הם אינם מתייחסים לגיל או למגדר, או אפילו מתבססים על
ערכי הייחוס של מבוגרים.
כל המחדלים הללו עלולים לגרום לאבחון שגוי, לבדיקות בירור נוספות, למעקב מיותר אחר
תוצאות הבדיקה המפוענחת  באופן שגוי, או אף בטיפול מיותר (Shaw וחב' ב-Critical Review of Clinical Lab Science
משנת 2013).
מספר יוזמות נעשו בשנים האחרונות כדי ליצור תשתית של ערכי ייחוס מדויקים של תוצאות
בדיקות בילדים (Southcott
וחב' ב-Clinica Chimica Acta משנת 2010). בבית החולים רב-היוקרה לילדים בטורונטו, החלו ראש
המעבדה הקלינית Adeli
וחב' בפרויקט CALIPER
או Canadian Laboratory Initiative on Pediatric
Reference Intervals, שמדגיש את הדרישה לתחומי
ייחוס אמיתיים המתייחסים לגיל ולמגדר של הילדים הנבדקים. 

בדיקות אחדות, כגון סקר יילודים או רמות בילירובין ביילודים, הן בעלות
ערכי סף מוגדרים היטב. יחד עם זאת, רבות מהבדיקות מפורשות על בסיס תחומי ייחוס
המוגדרים על ידי 95% מהתוצאות המצופות לגבי אוכלוסייה בריאה.
תוצאות הנופלות לתוך תחומי ייחוס אלה נחשבות "בריאות", בעוד שתוצאות
החורגות מתחומים אלה מסומנות כבדיקות הדורשות בירור נוסף, בצורה של בדיקה חוזרת או
ביצוע מגוון בדיקות מעבדה המשיקות לבדיקה הבעייתית.
בילדים, מפגעי גדילה שונים או בעיות תזונה, כמו גם "מחלות ילדים"
אופייניות, צריכות להתפרש על בסיס תחומי ייחוס אופייניים למצבים החריגים האחרונים.
הפיזיולוגיה הדינמית של ילדים הגדלים ומתפתחים, מקשה בהערכה של שינויים
פתו-פיזיולוגיים באוכלוסייה זו, שכן ערכי הייחוס שלהם אינם קבועים (Ceriotti ב-Clinical Chemistry משנת 2012).

מגבלות אלה באות לביטוי בעיקר בשנת החיים הראשונה, או במהלך שנות
הבשלות המינית, בשל קצב הגדילה המהיר במיוחד בשנת החיים הראשונה או אפילו מעבר של
סמנים ביוכימיים מאם לעוללה שזה עתה נולד, וכן בגלל המעורבות ההורמונלית הבולטת
בשנות העשרה, במהלך ההתבגרות המינית.
אך פרט לגיל, מדדי מעבדה אחדים שונים בין 2 המינים, בעיקר בתקופת הבשלות המינית,
לכן לא ניתן להתעלם מנתון זה. 

קראטינין ו-alkaline phosphatase הם 2 מדדים שניתן להמחיש בעזרתם כיצד מדד ביוכימי משתנה
בילדות:  בדיקת קראטינין הנדרשת כבדיקה נפוצה בילדות להערכת תפקוד הכליות,
מגלה תלות בגיל ובמגדר.
בגיל המאוד צעיר שלאחר הלידה וכן בגיל שלקראת הבשלות המינית, יש תהליכים
פיזיולוגיים בולטים המשתקפים ברמת קראטינין (Gulgnard וחב' ב-Pediatrics משנת 1999). 

שינויים פיזיולוגיים בריכוזי קראטינין בנסיוב בטווח הגילים של 1-19
שנה. (נתונים מפרויקט CALIPER
בקנדה).

קראטינין מוגבר בשבועות הראשונים לחיים, ואף יותר מכך בפגים. רמות
מוגברות של קראטינין ביילודים מתרחשות כנראה כתוצאה לספיגה-מחדש מוגברת של
קראטינין כיוון שהאבוביות הכלייתיות בגיל זה עדיין אינן בשלות.
בכליות בשלות יש דעיכה ברמות הקראטינין, והן מושפעות בעיקר ממסת השרירים, מקצב
הסינון בפקעיות הכליה (GFR),
ומההפרשה של קראטינין  דרך אבוביות הכליה לשתן. ריכוזי קראטינין עולים בהדרגה
במהלך הילדות והם גבוהים משמעותית יותר בנערים מאשר בנערות, כנראה בגלל מסת
השרירים המפותחים יותר. 

רמת alkaline phosphatase בילדוּת היא דוגמה נוספת לשינויים משמעותיים הקשורים לגיל. רמות
אנזים זה המשקפות את התנודות בצמיחת העצם, הן מגוונות מאוד בשנת החיים הראשונה,
רמות האנזים עולות במהלך הילדות, ומגיעות לשיאן בגיל השיא של מהירות הצמיחה. 

כיוון שרמות alkaline phosphatase גבוהות יותר בנערים בגיל הבשלות המינית, אך הן מגיעות לשיאן
בנערות מוקדם יותר, כיוון שנערות מבשילות מינית מוקדם יותר מנערים. השינויים
הדינמיים ברמות האנזים הזה, מדגישות את הצורך של התייחסות לגיל ולמגדר לצורך פירוש
מדויק של התוצאות.
לדוגמה, רמת 250U/L של אנזים זה בילד בן 6 חודשים, תיחשב תקינה בהתבסס על תחום הערכים
לגיל ולמגדר זה שהוא 134-518U/L. אך אם היינו משתמשים בערכי הייחוס של מבוגרים 50-116U/L (על פי Adeli וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 2015), התוצאה של 250U/L הייתה נחשבת כגבוהה באופן
בלתי תקין, והייתה מחייבת בדיקות נוספות בחשד לפגיעה בעצם או בכבד כגון מחלת Paget או הפטיטיס. ובאותה מטבע,
תוצאת alkaline phosphatase
נמוכה באופן בלתי סביר בילד הנבדק לא הייתה מעוררת תשומת לב, אם היינו משתמשים
בתחומי הייחוס של מבוגרים לאנזים זה. 

שינויים פיזיולוגיים בריכוזי alkaline
phosphatase בנסיוב
בטווח הגילים של 1-19 שנה. (נתונים מפרויקט CALIPER בקנדה).

עוד מספר תוצאות בדיקות דם ביוכימיות, אנדוקריניות או המטולוגיות,
שונות באופן מהותי בין ילדים למבוגרים (Adeli ו-Higgins
ב-Clinical Chemistry
משנת 2015). בסקר שנערך בקנדה באוכלוסייה מגיל 3 עד 80 שנה, נמצאו הבדלים
משמעותיים במספר מדדים כדלהלן:

א) α- fetoprotein–
גבוה באופן בולט ביילודים, אך דועך מהר ובאופן רציף במהלך שנת החיים הראשונה. בגיל
3 שנים, הרמה נמוכה באופן עקבי ונותרת נמוכה בהמשך שנות הילדות והבגרות. 
ב) Insulin-like growth factor  או IGF-1
– הריכוז נמוך יותר בשנת החיים הראשונה, ואז הוא עולה עד גיל הבשלות
המינית (מעט גבוה יותר בבנים), ואז שוב יורד ומתייצב ברמתו לאורך שנות הבגרות.    
ג) פרולקטין – מוגבר ביילודים, ודועך במהלך שנת החיים הראשונה. רמותיו נותרות
נמוכות ויציבות במהלך הילדות. בגיל הבשלות המינית רמת פרולקטין בבנים פוחתת, ואילו
בבנות היא עולה ונותרת יציבה בשנות הבגרות.
ד) cystatin C – מוגבר
ביילודים, ופוחת בשנת החיים הראשונה. רמותיו נותרות נמוכות ויציבות במהלך הילדות
והבגרות, והן מעט גבוהות יותר בבנים לאחר גיל הבשלות המינית.
ה) אלדוסטרון – מוגבר ביילודים, ופוחת בשנת החיים הראשונה. הרמות נותרות יציבות יחסית
במהלך הילדות, אך פוחתות לקראת גיל הבשלות המינית, ונותרות קבועות בגיל הבגרות.
ו) Renin – מוגבר
ביילודים, אך פוחת בהדרגה במהלך הילדות וההתבגרות, עד להתייצבות הרמות בבגרות (Pipkin וחב' ב-Archives of Diseases in Children
משנת 1981).
ז)  קטכולאמינים – מוגברים מיד לאחר הלידה,
אך דועכים במהירות לאחר 48 שעות. הרמות מתחילות לעלות שוב בגיל 3 חודשים, ואילו
בגיל שנתיים מתחילים שוב לדעוך ומתייצבים בנות הילדות, ההתבגרות והבגרות (Candito וחב' ב-Journal of Chromatography משנת 1993).
ח)  גאמא-גלוטמיל טרנספראזה או γGT – נמוך
יותר ופחות משתנה בתינוקות/ילדים, מוגבר ויותר משתנה בגיל 20 שנה.
ט) לקטאט דהידרוגנאזה (LDH) – מוגבר בילדים אך מתחיל לדעוך בגיל 11 שנה ומתייצב בגיל 16 שנה.

י) פוספאט – מוגבר בילדים, מתחיל לדעוך בגיל 6 שנים ומתייצב בגיל 16 שנים.
כ) חלבון בנוזל השדרה – מוגבר בשבוע הראשון לחיים, ואז פוחת עד גיל 6 חודשים, שאז
הרמה מתייצבת במהלך הילדות וההתבגרות. רמת החלבון ב-CSF שוב עולה לקראת גיל
הבגרות ואז מתייצבת (Kahlmann
וחב' ב-European Journal of Pediatrics משנת 2017).
ל) 17-α-hydroxyprogesterone
– מוגבר ביילודים, ודועך במהירות ונותר קבוע בשנות הילדות. רמותיו
שוב עולות לקראת גיל הבשלות המינית ונותרות יציבות בשנות הבגרות. רמותיו משנות
במהלך המחזור המיני בנשים (Kyriakopoulou וחב' ב-Clinical Biochemistry
משנת 2013).

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.