שימושים חדשים לתרופות מקוריות: תופעת ה-off-label use הולכת ומתרחבת, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כולנו יודעים כמה מפרך המסלול שחברות פרמצבטיות חייבות לעבור מרגע שהחלו בתהליך ייצורה של תרופה חדשה. עצם תהליך ייצור התרופה במעבדה, ולאחר מכן שנים של ניסויים קליניים, שתחילתם בחיות מעבדה ולאחר מכן במתנדבים אנושיים, עד שהתרופה תקבל את אישור ה- FDA או של הגוף האירופי המקביל, ולעתים אף קרובות יותר-לא תקבל אישור זה.

אותן תרופות שאושרו, מיועדות כמובן לשימוש באותם הֶקשרים קליניים להם הן נועדו, המוגדרים כ-originally intended usage או כ-lisenced usage. אכן כן, כאשר ה- FDA מאשרת תרופה ציטו-טוקסית לטיפול כימותרפי בסוג מסוים של סרטן, לא סביר שהרופא ירשום אותה למטופל היושב לפניו, הסובל ממחלה אחרת שהתרופה המסוימת הזו לא נועדה לה במקור.

אך ברפואה, נכונות לנו אינספור הפתעות וממצאים שלא צפינו אותם מראש, וכך גם בתחום התרופתי. לא אחת מתברר שתרופה שטרחו 7 שנים ללמוד את השפעתה על רבקה, ולפתע מסתבר שהיא מטיבה לפעול על לאה. או להיפך.

כך למדנו להכיר עם השנים את המונח Off label use, כלומר עשיית שימוש בתרופה שלא למטרה לה היא נועדה במקור.

באותן דוגמאות רבות לתרופות שעיקר השימוש בהן הפך off label שחלקן נביא בהמשך, הסיבות שהסיטו תרופה לשימושים אחרים, הן בהחלט מגוונות. בחלקן, הן פרי יוזמה של חברת התרופות  בעלת הזיכיון לשיווק התרופה, שנוכחה לדעת שיש לזו פוטנציאל שיווקי גדול לטיפול במפגעי בריאות נוספים שעלו והתבררו מאז האישור המקורי של ה- FDA.

אך היו גם מקרים בהם סקרנות יצירתית של רופא מטפל, או אף של המטופלים עצמם, שהחליטו לבדוק "באופן לא רשמי" את יעילותה של תרופה מסוימת בתרחיש קליני לכאורה לא רלוונטי. בדיעבד הסתבר שמדי פעם ההימור הצליח.

שימוש תרופתי off label המקובל כיום, מגיע כבר לנפח של כ-20% מכלל התרופות בשימוש, ולגבי תרופות בתחום הפסיכיאטריה טיפול off label הגיע עד כדי 31% מכלל הטיפול התרופתי.

יתרה מכך, ההנחה היא שבארה"ב בעת הזאת, 50-75% מהתרופות שרושמים רופאי ילדים הם off-label.

מחקר משנת 2006 מצא שימוש off-label הרווח מאוד בתרופות לחולי לב כמו גם בתרופות נוגדות פרכוסים, וכן הראה מחקר זה שב-73% מטיפולים תרופתיים off label אלה, הייתה מעט מאוד תמיכה מדעית לטיפול האמור, אם בכלל.

מסתבר שיש תרופות שנפח השימוש off label שלהן, עולה על השימוש לו הן נועדו באופן מקורי.

היום מקובל שכ-40% מכלל התרופות בטיפולים בחולי סרטן הן off label, כאשר 60% מתוך מדגם של 200 אונקולוגים בארה"ב הצהירו כבר בשנת 1997 שהם מטפלים בחולים בטיפול תרופתי off label, ובשנים שחלפו מאז 1997 מגמה זו רק הלכה והתרחבה.

ה-FDA  מאשרת תרופה כתרופת מרשם (prescription use), אך מרגע שזו אושרה ויצאה לשוק, אין ל- FDA כל סמכות חוקית לווסת את השימוש בתרופה, ולפקח האם הרופאים אמנם רושמים אותה לשימוש המאושר או שמא off label.

בניגוד לדעה המקובלת, חוקי בהחלט בארה"ב ואף במדינות רבות אחרות לעשות שימוש בתרופה off label, וכדוגמה ניקח את התרופה המוכרת כ-Actiq, שהיא משכך כאבים במקרים של כאב מתפרץ הפוגע בחולי סרטן לעתים קרובות.

אופיים של כאבים אלה דורש טיפול מהיר ומיידי. Actiq היא תרופה החזקה פי 80 ממורפין ומאפשרת לחולי סרטן שליטה מיידית בכאב מתפרץ תוך דקות ספורות. זה היה גם האישור המקורי שנתן ה- FDA, לטיפול בחולי סרטן, אך כבר בשנת 2006 העריכו שלמעלה מ-90% של השימוש ב- Actiq באותה שנה מכלל 187 אלף המרשמים לתרופה זו בארה"ב היו למטרות off label, לאו דווקא לחולי סרטן, ובדרך כלל במקרים של שברי עצם מכאיבים, מיגרנה, כאבי גב חמורים, נוירופתיה, ודלקת מפרקים.  

וכך, למרות שיהיה זה חוקי לחלוטין לרופא לרשום תרופה כ- Actiq כתרופת off label, יהיה זה בלתי חוקי לחברה המייצרת או משווקת תרופה זו לפרסם, או לעודד את שימושה off label.

ואמנם, חברת Cephalon, היצרנית של Actiq, נקנסה בספטמבר 2008 על מסע פרסום שיווקי ל-Actiq  לשימוש off label, אך מקרה זה הצטנע לצידם של קנסות מתוקשרים הרבה יותר של חברות תרופות בגין עבירות דומות.

בספטמבר 2009 שילמה חברת Pfizer את הקנס הגדול ביותר בהיסטוריה האמריקנית עד כה בתחום התרופתי, 2.3 מיליארד דולר, בגין שיווק off label של משכך הכאבים Bextra, שהורד מעל המדפים עוד בשנת 2005, וכן עבור שיווקoff label  של התרופה האנטי-פסיכוטית Geodon.

חברת הענק Eli Lilly שילמה בינואר 2009 קנס של 1.4 מיליארד דולר ליישב חקירה בגין שיווק בלתי חוקי של התרופה האנטי-פסיכוטית Zyprexa, ובשנת 2007 שילמה Bristol-Myers Squibb 515 מיליון דולר כדי ליישב חקירות באשמה דומה של שיווק התרופה האנטי פסיכוטית Abilify לשימוש off label.

מקרה רביעי באותו הקשר הוא הסיפור של חברת התרופות AstraZeneca, שהסכימה לשלם כפשרה סכום של 520 מיליון דולר על כך שקידמה שיווק של התרופה quetiapine הידועה בשם המותג Seroquel, שבמקור אושרה כתרופה אנטי פסיכוטית לטיפול בסכיזופרניה, במצבי מניה-דיפרסיה או בדיכאון, ובהמשך הפכה פופולארית כתרופת off label לטיפול בנדודי שינה או במצבי דאגנות (anxiety).

התברר בדיעבד שתרופה זו הגיעה לסך מכירות בארה"ב בשנת 2009 של-4.9 מיליארד דולר, והיא הייתה התרופה החמישית ברשימת התרופות הנמכרות ביותר בארה"ב באותה שנה. אך החברה הצניעה נתוני מחקר שהראו שהיא מגבירה את הסיכון לחלות בסוכרת. בשל שיווק אגרסיבי התרופה Seroquel נכנסה לשימוש הולך וגדל בילדים, אך גם במבוגרים, אך התברר שהיא גורמת לעליה משמעותית במשקל בילדים, וכיוון שטיפולה במבוגרים עם שיטיון הגביר מקרי מוות יצאה המלצה  נחרצת לאיסור שימוש בה במבוגרים אלה.

אולי כדאי לעבור כעת לשלוש תרופות מרתקות במיוחד, הן בהיותן ותיקות, ובעיקר כיוון שהן עברו מסלול רב תהפוכות במרוצת השנים, מבחינת התוויות השימוש(indications) שלהן. נתחיל דווקא באספירין שכבר זכתה לכינוי המחמיא והמרשים בנוסח "התרופה של המאה ה-20". כבר במאה הרביעית  לפני הספירה, אבי הרופאים היפוקראטס היווני תאר את השימוש בתמצית של עלים או של קליפת עץ  הערבה העשיר בחומר הנקרא סליצילין, בטיפול להפחתת כאבים ולהורדת חום.

בשנת 1832 ייצר הכימאי הצרפתי Gerhardt חומצה סליצילית מחומר המוצא סליצילין, ובשנת 1897 סינתז הכימאי הגרמניHoffmann  עבור חברת Bayer את הנגזרת היציבה של חומצה סליצילית, חומר בצורת אבקה הידוע כחומצה אצטיל-סליצילית.  

מאז 1899 החל שיווק האספירין לציבור והפכה לתרופה הנצרכת ביותר בעולם הזה, אך ייתכן שגם בעולמות אחרים, מאז נלקחה כמוסה של אספירין על ידי ניל ארמסטרונג במסע ההיסטורי של אפולו בשנת 1969, והושארה על פני הירח.

רק בשנות ה-70 התברר מנגנון הפעולה של אספירין, ומשנת 1988 התרחב השימוש בתרופה זו מעבר לשיכוך כאבים והפחתת תהליכי דלקת וחום, שעה ש-FDA  הציע את השימוש באספירין להפחית סכנה של אירועים נשנים של אוטם שריר הלב וכן אירועים חוזרים של TIA או שבץ מוחי חולף בגברים. 

בשנת 1988, כחלק מתוך "מחקר בריאות הרופאים", בו בחנו את השפעת נטילה יומיומית של אספירין בהשוואה לפלצבו בקרב כ-22,000 גברים רופאים בריאים לכאורה, הוחלט להפסיק את המחקר טרם עת כיוון שנוכחו לדעת כבר בשלבי ביניים שלו על ירידה משמעותית בסיכון להתקף לב ראשון בקרב נוטלי אספירין.

בשנת 1996, כאשר חוקרי MIT בבוסטון ערכו סקר בו נשאלו המשתתפים מהי לדעתם ההמצאה שבלעדיה לא היו מסוגלים לחיות, יותר מאשר פי-12 מהנשאלים ענו "אספירין" בהשוואה ל"מחשב אישי".

לאחרונה, הגישה חברת Bayer בקשה ל- FDA להרחיב את תחום ההתוויה של אספירין כדי שיכלול גם מניעת התקף לב ראשון באנשים עם גורמי סיכון ממוצעים או מוגברים למחלת לב כלילית.

חוקרים גם בחנו את השימוש באספירין למניעת סרטן המעי הגס, סרטן הלוע ומחלות נוספות. נראה אם כך שאספירין עשתה כברת דרך במרוצת המאה ה-20, מהמטרות המקוריות שהביאו לפיתוחה לשיכוך כאבים והפחתת חום, עד לשימושיה הנוכחיים בתחום מניעת מחלות קרדיו-וסקולאריות, ואולי אף למניעת סוגי סרטן מסוימים. נמשיך ונדון בנושא במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע