חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

שימושים חדשים לתרופות מקוריות: תופעת ה-off-label use הולכת ומתרחבת, חלק ב`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


התרופה הוותיקה השנייה שעברו עליה גלגולים רבים היא תלידומיד, שסונתזה לראשונה בשנת 1953 על ידי חברת התרופות השוויצרית Ciba.


תרופה זו הוצגה אז לציבור כמשכך כאבים או מונע בחילות “חסר סיכונים” באופן יחסי, בהשוואה למשככי הכאבים ממשפחת הברביטוראטים (barbiturates) שהיו אז בשימוש.


לאחר יציאתה לשוק במחצית השנייה של שנות ה-50 החלו משתמשות בה נשים בהיריון להפחית את בחילותיהן, והכול זוכרים בחלחלה יותר מ-15 אלף תינוקות  שנולדו באותה עת ב-46 מדינות עם מומים מולדים חמורים בעיקר בהיעדר ידיים או חלקיהם או חסר אצבעות ברגלים, זאת בשל התכונות הטֶרָטוֹגניוֹת של תלידומיד שהביאו למוטציות חמורות בעוּבּרים, אף אם האישה נטלה גלולה אחת בלבד.


 


באותה תקופה עדיין שלט הקונצנזוס שתרופות אינן מסוגלות לעבור את השלייה ולפגוע בעובר.


התלידומיד היא מולקולה כיראליתהמופיעה בשתי תצורות. תלידומיד בקונפורמר L היא התרופה שמונעת בחילות, ואילו בקונפורמר D היא טרטוגן. בתחילה לא בודדה התרופה כך שיינתן רק קונפורמר L, ולאחר מחקרים נוספיםים בודד הקונפורמר הרצוי אך המומים המשיכו להופיע. מסתבר, כי לגוף האדם ישנה יכולת להפוך בין הקונפורמרים L ו-D, בתהליך אנזימטי הידוע כרצמיזציה, ולכן כל צורת תלידומיד שתילקח, לא תהיה רצויה ותגרום למומים.


התברר בין השאר, שתלידומיד נקשר וגורם לאינאקטיבציה של החלבון cereblon, חלבון החיוני ביותר לצמיחת גפיים. ניסויים בעופות הראו שפגיעה זו בפעילות cereblon אחראית לפגיעה הטרטוגנית האנושה. לאור התרחשות חמורה זו, הוסרה תרופה זו בשנת 1961 מהמדפים בעולם כולו, ומחדל נורא זה הביא את ה-FDA לבחינה מחודשת ולשינוי מהותי במנגנון בחינת תרופות חדשות ובטיחותן.


 


אך באופן בלתי צפוי לחלוטין זכה גם תלידומיד לרנסנס, ומתברר שעתידו לפניו בתחומי רפואה מגוונים.


רק 3 שנים מאז נכנס לתוקפו האיסור הגורף להשתמש בתלידומיד, היה זה הרופא הירושלמי, פרופ’ יעקב שסקין איש הדסה שאחראי על בית החולים הנסן לחולי צרעת, שניסה לטפל בתלידומיד בחולה קריטי שסבל מ-erythema nodosum leprosum, שהוא סיבוך של צרעת עם כאבים עזים, למרות האיסור לשימוש בתרופה.


התוצאה הפתיעה לטובה, ולאחר ניסוי של טיפול בתלידומיד במספר מצומצם של חולים עם תופעה דומה, התברר שאכן תרופה זו פותרת אותם מהכאבים העזים. חוקרת ישראלית אחרת, גילה קפלן, שעבדה באוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק, הראתה במחקר משנת 1991 שהשיפור שנצפה בחולי צרעת מטופלים בתלידומיד, נגרם כתוצאה מעיכוב על ידי התרופה של TNF-α אוtumor necrosis factor, אחד הציטוקינים החשובים בגוף.


 


בשנת 1994, גילה Robert D’Amato מהרווארד שתלידומיד הוא מעכב יעיל של תהליך האנגיוגניות, דהיינו יצירה של כלי דם צעירים וחדשים.


כיון שתהליך אחרון זה חיוני להתפשטות גרורות סרטניות ותהליכים ממאירים, החלו ניסויים קליניים תוך שימוש בתלידומיד בחולי סרטן, ובשנת 1997 דיווח לראשונה Bart Barlogie, על יעילות טיפול זה במחלת מיאלומה נפוצה (Multiple Myeloma), מה שהביא בהמשך את ה-FDA לאשר תלידומיד לטיפול במחלה זו, כמו גם לטיפול באותו וריאנט של צרעת בו טיפל לראשונה יעקב שסקין בירושלים.


אכן, בשנת 1998 נתן ה-FDA אישור לשימוש בתלידומיד במצבים של Erythema Dodosum Leprosum, ובשנת 2006 נתן ה-FDA אישור לשימוש בתרופה זו בשילוב עם הסטרואיד dexamethasone לטיפול באלה שאובחנו לאחרונה עם מיאלומה נפוצה.


מחקרים רבים מאז שנת 1999, הראו אכן שטיפול משולב זה הביא להעלאת תוחלת החיים של חולים עם מיאלומה, ולאחרונה אף מקובל טיפול משולש של תלידומיד, דקסמתזון בתוספת melphalan, שהביא לשיפור התגובה התרופתית ב-60 עד 70%.


 


יחד עם זאת תלידומיד יכול לגרום לתופעות לוואי כמו polyneuropahty, עייפות, פריחת עור, אך חמור מכל VTE או venous thromboembolism תסחיפי קרישי-דם ורידיים.


לכן הוסיפו בשנת 2006 אזהרה למשתמשים בתלידומיד, ומומלץ שטיפול זה יכלול גם אספירין למניעת קרישי דם.


כדי להתמודד עם תופעות לוואי אלה של תלידומיד, תרופות חדשות יותר, כגון נגזרת תלידומיד הידועה כ-lenalidomide המשווקת כ-Revlimide, או bortezomib  המשווקת  כ-Valcade, זוכות להצלחה גוברת.


היכולת של תלידומיד לעכב הנצה של כלי דם חדשים נמצאת בבסיס הטיפול האפשרי למניעת ניוון המקולה, אותה מחלת עיניים קשה של הגיל המתקדם.


ניסויים קליניים נערכים בימים אלה לבחון יעילות תלידומיד בתסמינים של סרטן הערמונית, בסרטן המוח גליובלסטומה, בלימפומה, במחלת בכצ’ט, ובמחלת Crohn.


יש גם נתונים ראשוניים ממחקר אוסטרלי לפיו תלידומיד עודד יצירת תאי T במטופלים, באופן שסייע למערכת החיסון לתקוף תאי סרטן, והדבר מצביע על הפוטנציאל של תלידומיד כ-immune modulator, המשדרג את מערכת החיסון.


הסיפור של תלידומיד הוא סיפור יוצא דופן על תרופה שהחלה דרכה כגורם המומים הנורא ביותר בהיסטוריה התרופתית, שהייתה לה לפתע עדנה בטיפול במצבים קליניים כה מגוונים.


 


כאן אנו מגיעים לתרופה האחרונה בסדרה קצרה ומייצגת זו, gabapentin המוכרת בשם המותג Neurontin.


תרופה זו פותחה במקור לטיפול בפרכוסים בחולי אפילפסיה, בשל דמיון המבנה שלה לזה של הנוירוטרנסמיטור GABA או gamma amino butyric acid, אך יחד עם זאת ידוע ש-gabapentin   אינו פועל על הקולטנים של GABA במוח.


תרופה זו אושרה לשימוש על ידי ה-FDA ב-1994, לשימוש נלווה כדי לשלוט על פרכוסים, ויעילותה אכן הוכחה במשולב עם תרופות נוגדות פרכוסים אחרות.


בשנת 2002, הוספה התוויה של שימוש נוסף לגאבאפנטין לטיפול בשיכוך כאבים נוירופתיים כתוצאה מהרפס זוסטר (הידוע גם כשלבקת חוגרת או shingles) אך גם בכאבים נוירופתיים מסיבות אחרות.


מנגנון הפעולה המדויק של gabapentin לא הובהר מעולם, אך יש שני מנגנונים משוערים:


א. תרופה זו מגבירה את הסינתזה של GABA, על ידי שהיא מגבירה את פעילות האנזים המייצר GABA, אנזים הידוע כ-GAD או glutamic acid decarboxylase;


ב. התרופה נקשרת לתת היחידה α2δ של תעלות הסידן התלויות במתח חשמלי במערכת העצבים המרכזית.


 


גאבאפנטין, היא אולי אחת הדוגמאות הבולטות לתרופה שמעבר להתוויה המקורית שלה (כאמור לטיפול בפרכוסים) התווספו לה במרוצת 15 השנים מאז יציאתה לשוק התוויות כה מגוונות נוספות.


גאבאפנטין במשולב עם flumazenil, מהווים את הטיפול בפרוטוקול הידוע כ-Prometa, לגמילה מהתמכרות לאלכוהול, קוקאין ומתאמפתמין, כדי להפחית את תסמיני הגמילה והכמיהה ((craving לחומר הממכר.


באופן אירוני כמעט, למרות שאישורה המקורי של גאבאפנטין היה לטיפול בפרכוסים אפילפטיים, כיום היא כמעט לא משמשת לטיפול בתחום זה, ובשנים האחרונות הפכה תרופה זו מבוקשת במגוון של מצבים נוירולוגיים.


מספר שימושים off label עשו להם שם כגון טיפולים במניה-דיפרסיה , בכאבים ניורופתיים, בניורופתיה סוכרתית, בכאבים על רקע מיגרנה, במצבי ניסטגמוס (ריצוד לא רצוני של העיניים), בתסמונת הרגליים הלא-שקטות, בתסמונת קדם-וסתית, ובכאבים של עצב הפנים הטריגמינלי.


רבים מאמינים שגאבאפנטין מסייע במקרים של כאבים כרוניים שלאחר טראומה ניתוחית, או כאבים הקשורים לפגיעה בעמוד השדרה.


יש המטפלים בגאבאפנטין בחולי טרשת נפוצה הסובלים מספּסטיוּת, דהינו מתיחות שרירית מוגברת, אשר מלווה כמעט תמיד בחולשה שרירית. מאמר ידוע שהתפרסם ב-Lancet מדגים יעילות של גאבאפנטין בנשים הגיל המעבר הסובלות מגלי חום תכופים.


 


אך לאחר כמה שנים בו הפגינה גאבאפנטין יעילות בתחומי טיפול כה מגוונים, מה שהביא אותה בשנת 2003 לשיא מכירותיה ולאחת מ-50 התרופות הנמכרות ביותר בארה”ב, הגיעו השנים הרזות יותר, שהושפעו גם על ידי תביעות משפטיות, וועדות חקירה רבות, בהן הואשמה חברת Pfizer, וחברת הבת שלה Parke-Davis בשיווק של התרופה ל-12 שימושים שונים off label שלא אושרו במקור על ידי ה-FDA.


בין אותם שימושים לא מאושרים שחברות אלה עודדו אותם, היו הטיפולים במיגרנה, במניה-דיפרסיה, אם כי יצוין שלמרות חילוקי הדעות המשפטיים פסיכיאטרים רבים ממשיכים לטפל במטופליהם בגאבאפנטין באופן שהוא off label.


יש חולים עם תסמונת דו-קוטבית (מניה דיפרסיה) שאינם סובלניים לטיפול השגרתי בליתיום קרבונאט, ובאלה נוסה הטיפול בגאבאפנטין. למעשה, בשלב מסוים בין השנים 2000 ו-2003 כ-90% מהשימוש בגאבאפנטין היה off label, והבעיה המשפטית במקרה זה נבעה מכך שהחברה יצרנית התרופות פרסמה נתונים חיוביים על ניסויים קליניים או ניסיון קליני שנרכש במרוצת השנים, ושיווקה במודע תרופה זו לשימוש off label, דבר האסור בתכלית.


למעשה, בספטמבר 2009 הגיעה חברת Pfizer להסדר פשרה עם משרד המשפטים האמריקני על פיו היא תשלם סכום של 2.3 מיליארד דולר, להסרת התביעה נגדה.


 


אך הסאגה של גאבאפנטין היא רק בראשיתה: ביוני 2010 התפרסמו שני מחקרים המרחיבים לכאורה את טווח ההתוויות הפוטנציאלי של גאבאפנטין, על מנת שיכללו שני מצבים קליניים השונים זה מזה באופן מוחלט.


אחד מהם הוא תסמונת הרגליים הלא-שקטות (restless legs), בו נמצא שטיפול פומי של כ-200 לוקים בתסמונת זו, אכן הפחית משמעותית את התופעה המטרידה הזו, כאשר התרופה הייתה gabapentin enacarbil שהיא למעשה קדם-תרופה (או prodrug) ההופכת בתוך הגוף ל-gabapentin.


טיפול אחר בהחדרת 1,200 מיליגרם של גאבאפנטין דרך צינור המוחדר דרך העור לקיבה, יכול לשפר באופן ניכר ריצוד של העין  באלה עם תסמונת אופסוקלונוס מיוקלונוס עם שיגשון (אטקסיה). זו תסמונת נירולוגית נדירה, המתאפיינת בתנועות בלתי נשלטות של העיניים, בתדירות משתנה ולכל הכיוונים, מלווה בתנועות בלתי רצוניות של הגפיים או של שרירי הפנים. לעיתים נלווים גם שיגשון, הפרעה בדיבור, חוסר שקט, שיטיון, אנצפלופתיה, שינויים במצב ההכרה והיא עלולה להסתיים אף במוות. תסמונת זו שכיחה יותר במבוגרים מעל גיל 40.


 


לסיכום, הנטייה הטבעית של חברות תרופות להרחיב את ההתוויות של תרופות הרבה מעבר לאישור המקורי שניתן במקור לתרופות אלה על ידי ה-FDA או גופי הסמכה ופיקוח אחרים בעולם, יש לה לעתים היבטים של חיכוך עם החוק היבש.


זהו מצב מעט בלתי טבעי, לפיו ה-FDA מעלים עין ואינו כופה את מגבלות השימוש off label על הרופא המטפל, העושה זאת “ביוזמתו”.


מנגד, חל איסור חמור על חברת התרופות לעשות נפשות לשימוש off label בתרופה, ולשווקה בתור תרופה יעילה לכאורה למצב קליני שלא זכה לפיקוח, ולאישור של ה-FDA.


רפואה היא עניין רציני, ובריאותו של מטופל או אף האפשרות לסיכון חייו, מחייבים פיקוח הדוק על תרופות והשימוש בהן. אך אם במרוצת השנים מתברר שתרופה שנועדה לטיפול בבעייתו של ראובן, עושה נפלאות דווקא עם שמעון הסובל מבעיה רפואית אחרת, כדאי שתימצא דרך הפשרה לטיפול היעיל גם  אם לא התכוונו אליו בתחילה.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים