שוק התכשירים למניעת נדודי שינה-מתעורר

שוק התכשירים למניעת נדודי שינה-מתעורר
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בסקר שנערך בארה"ב לגבי שכיחות התופעה של נדודי שינה (insomnia) באוכלוסיה, נמצא שבערך מחצית האמריקאים מצהירים שהם סובלים מספר לילות מדי שבוע לפחות מאחת התסמונות התורמות לשינה טרופה. על פי חוקרי השינה ניתן להגדיר "נדודי שינה" כהתרחשות של אחד מהתסמינים הבאים: קושי להירדם, התעוררויות תכופות במהלך השינה, רגליים "עצבניות" (restless legs), הפסקת נשימה (apnea) בשינה, התעוררות מנחירוֹת עצמיות, יקיצה משינה טרם-עת ואי היכולת להירדם מחדש, וכן התעוררות משינה תוך תחושת עייפות כמי ששנתו לא הייתה עמוקה דייה. למעשה, הסקר האמור מצביע על כך שרק 2% מהמבוגרים בארה"ב נהנים משינה עמוקה, בלתי מופרעת ומרעננת: 33% מתוכם סובלים מהפרעת שינה כל לילה או כמעט מדי לילה, 21% נטרפת שנתם מספר לילות בשבוע, ועוד 19% מצהירים על שנתם הנודדת מספר לילות בחודש.
אך למרות שנגרעת שנתם של כ-54 מיליוני אמריקאים מבוגרים, רק 14% מהאחרונים נעזרים בתכשירי שינה על פי מרשם רופא או ללא מרשם. חדירת תרופות מעודדות שינה לשוק גדול זה אינה קלה: חלק גדול מהלוקים בשנתם למדו להסתגל למצב זה כאילו אינו ניתן לטיפול, רבים נעזרים בשתיית אלכוהול או מוצרים צמחיים להיטיב את שנתם, ואף רבים מהרופאים מהססים לתת טיפול תרופתי מתוך זיכרון קולקטיבי של תרופות מהדור הישן, שהסבו לצורכים אותן תופעות לוואי רבות. אך בשנים האחרונות חלה התעוררות בתחום התרופות ל….מניעת התעוררות, וכדאי להקדיש לה את דברינו הפעם.

מחקרים רבים כמו גם תובנה טבעית מצביעים על כך שאנשים בוגרים זקוקים ל-7 עד 8 שעות שינה בלילה כדי שתפקודם הפיסי והמנטאלי בשעות היום יהיה בשיאו. תופעה של נדודי שינה כשלעצמה אינה נחשבת כ"מחלת חוסר שינה" אלא כתסמונת ופועל יוצא של מכלול בעיות אחרות. היא עלולה לנבוע מדיכאון, אי-נוחות פרי פציעה או מחלה, ואף…..מהתמכרות ליותר מדי קפאין. באנשים בגיל 50 או 60 שנה, פוחתות שעות שנתם העמוקה, ואלה השעות בהן מואטים קצב הנשימה, קצב הלב ופעילות המוח. בדרך כלל לאחר שלב ההירדמות, השינה הופכת בהדרגה עמוקה יותר למשך כ-90 דקות, ואז נכנסים לשלב שינה קצר הידוע כשלב ה-REM או rapid eye movement, וזה השלב בו פעילות המוח ניכרת, ובו אף חלומות מתרחשים, ובו כאמור תנועות העיניים בולטות, ואף הנשימה וקצב הלב עולים עד לרמתם בעת היותנו ערים. לאחר שלב ה-REM אנו שוקעים בשינה שוב לפאזה רגועה יותר וחוזר חלילה עם מחזוריות של שינה יותר אינטנסיבית או רגועה. ככל שאנשים הולכים ומתבגרים, שנתם הופכת קלה יותר מה שמגביר אצלם את היקיצות מן השינה.

אלה שנדודי השינה אצלם אקראיים ואינם כרוניים נוטים לעתים לצרוך תכשירים לשינה ללא מרשם, לפרקי זמן של 7 עד 10 ימים והדבר לא תמיד מומלץ או פועל לטובה. תכשירים אחרונים אלה כמו דוקסילאמין ודיפנהידראמין מכילים רכיבים אנטי-היסטמינים, שעלולים להשרות אי-יציבות ותחושת נמנום ואף להפריע בריכוז והתמצאות בשעות היקיצה. יש לעומת זאת כאלה שדוקסילאמין ודיפנהידאראמין משרים בהם עצבנות, וחוסר שקט, ואף יובש בפה, עצירוּת, צלצולים באוזניים וכן ראייה מטושטשת. כל אלה הן תגובות להשפעה האנטי-כולינרגית של תרופות הרגעה שאינן טעונות מרשם, בגין רכיביהן האנטי-היסטמינים. קשישים רגישים במיוחד להשפעות אנטי-כולינרגיות, החוסמות את פעילות הנוירוטרנסמיטור החשוב אצטילכולין. גם גלולות-שינה ללא-מרשם המוכרת כ-Nytol, וכן Benadryl וגם Sominex, תועלתן מעטה. הרכיבים הפעילים בתכשירים האחרונים הם אנטי-היסטמינים, שאנו מוצאים בתרופות נגד תופעות אלרגיה, והשפעתן בתחושת נמנמת (drowsiness) "ביום שאחרי".

באופן היסטורי קבוצת התרופות ההיפנוטיות המשתייכות לבנזודיאזפינים בעלי תכונות מרגיעות-מרדימות הייתה השולטת בתחום מניעת נדודי שינה. תרופות אלה השיגו מטרתם המרגיעה על ידי פעולתן על הקולטנים במוח לנוירוטרנמיסטור ה"מעכב" GABA או gamma amino butyric acid, קולטנים הידועים כ-GABAA. הפופולארי ביותר מבין הבנזודיאזפינים הוא triazolam, המשווק על ידי חברת Pfizer בשם המותג Halcion, הנמכר כמוצר גנרי.
תרופה זו מומלצת לטיפול קצר טווח של נדודי שינה (7 עד 10 ימים), ויעילותו בתחום זה מוכחת. תרופה זו מתחילה את פעולתה מהר יחסית והיא מומלצת לאלה המתקשים להירדם. יחד עם ידוע ש-triazolam ותרופות קרובות ממשפחת הבּנזוֹדיאזֶפּינים דוגמת estazolam (שם מותג ProSom), או flurazepam, וגם quazepam וכן temazepam (שם מותג Restoril), כרוכות במספר תופעות לוואי בלתי רצויות כגון אבדן זמני של זיכרון, פיתוח סובלנות לתרופות אלה, לעתים תסמונות גמילה בהפסקת נטילתן, פיתוח תלות בתרופות עד כדי ניצולן לרעה (abuse), ואף שינויים נפשיים-התנהגותיים. אמנם גם בנזודיאזפינים נוספים כגון כלורדיאזאפוקסיד או diazepam (ואליום), הם בעלי השפעה ארוכת טווח על קשישים (לעתים קרובות למשך יותר מ-4 יממות), והו עלולות לגרום בהם לטשטוש עד כדי דיבור עילג והגברת החשש לנפילות ופציעות.

גם השימוש שרווח בעבר בתרופות מסוג ברביטורטים כתרופות ההיפנוטיות המקובלות ביותר, מצטמצם היום, והם נחשבים אף פחות בטוחים מהבנזודיאזפינים. מֶפּרוֹבּאמאט (שם מותג מֶפּרוֹ), כלורל הידרט, סקוברביטל ופנוברביטל (לומינל), כל אלה ידועים לגרום השפעות לוואי, ויש להן גם אינטראקציה עם תרופות רבות אחרות. לכן בעיקר קשישים עם בעיות נדודי-שינה אמורים להימנע מנטילת ברביטורטים אלא אם כן אלה ניתנים כטיפול של התקפי עוויתות. אלה ששנתם נודדת בגין מצבי דיכאון, עשויים להיעזר בתכשירים נוגדי-דיכאון מסוימים כמו מיטריפטילין (אלטרול), אך גם כאן עלולה להתעורר בעיה של תופעות לוואי דווקא בקשישים.

רבים מאלה עם נדודי שינה מתלבטים שמא תכשירים המכילים מלטונין יסייעו לשנתם, ובכך יסייעו לאותו הורמון הנוצר באופן טבעי בבלוטת האצטרובל במוח. יש היגיון רב במחשבה זו, שהרי מלטונין הוא ההורמון המפקח על מחזורי אור/חושך, ורמתו גבוהה בדם דווקא בשעות השינה. אך מסתבר שאין עדיין ראיות מוצקות שנטילת מלטונין עשויה לסייע לשינה עמוקה. יתרה מכך, כיוון שמלטונין מוגדר כתוסף-מזון, ואינו נמצא תחת הפיקוח של ה-FDA, נוטים אנשים לרכוש בחנויות למוצרי בריאות גלולות המכילות בדרך כלל 3 מיליגרם מלטונין, כמות הגבוהה בהרבה מכמות המלטונין המופרשת מדי יום על ידי הגוף הגיעה ל-0.1 עד 0.3 מיליגרם בלבד. לא ברור אם נטילת מלטונין ברמה העולה פי 10 עד 30 מרמתו היומית הטבעית, אינה גורמת נזק.

בתחילת שנות ה-90, הפכה Halcion יעד לביקורת בגין תופעות לוואי פסיכיאטריות, ואכן לאחר תחזית מרשימה בדבר נתח השוק המובטח לה, דעכו מכירות Halcion עד כי בשנת 2004 הסתכמו מכירותיה בסך הצנוע של 65 מיליון דולר. האכזבה מבנזודיאזפינים עוררה כמקובל פיתוח תרופות אחרות לטיפול בנדודי שינה, ואמנם כבר בשנת 1988 יצאה חברת Sanfoli-Aventis עם Zolpidem, או כפי שהיא מוכרת כ-Ambien, כחומר מרדים קצר-טווח ממשפחת ה-imidazopyridine, וזו החלה להיות משווקת בארה"ב בשנת 1993, ועד מהרה הפכה לתרופה המקובלת ביותר שם. תרופה זו מתחילה לפעול תוך 30 דקות מנטילתה, ובאוגוסט 2005 הייתה קרובה תרופה זו לכדי מחצית מכלל המכירות של תכשירים לנדודי-שינה, והיא בהחלט מאריכה את משך השינה בדומה לתכשירי הבנזודיאזפינים.
יתרונות Ambien בסיכון הנמוך יותר לגרום לתופעות לוואי קוגניטיביות או להפרעות פסיכו-מוטוריות, וכן הפסקת השימוש בה אינה גורמת לתסמיני-גמילה. אמנם תקופת מחצית החיים הקצרה יחסית של Ambien בגוף מפחיתה את ההשפעות הלא-רצויות על הזיכרון או על העֵרנות "ביום שלמחרת", אך מאותה סיבה ניתן אולי להסביר מדוע כ-30% מהמשתמשים ב-Ambien אינם מצליחים להפיק ממנה שינה רצופה וממושכת לאורך הלילה. בספטמבר 2005 עלה על המדפים התכשיר המשופר הידוע כ-Ambien CR, שאורך מחצית חייו (2.5 עד 3 שעות) מעט ארוך מזה של תרופת האם Ambien. נראה אם כן שלמרות ההצלחה השיווקית של Ambien, עדיין היה מקום לתרופה שטווח השפעתה ארוך יותר.

אכן, באפריל 2005 הוציאה חברת Sepracor לשוק התרופה eszopiclone בשם המותג Lunesta, לטיפול בנדודי שינה זמניים או כרוניים. תכשיר זה, שהוא במבנהו הכימי pyrrolopyrazine, צוין לאחרונה על ידי צוות של מכוני הבריאות הלאומיים (NIH) בארה"ב כ"תכשיר השינה היחיד בעל בטיחות ויעילות לטווח שימוש כרוני". תקופת מחצית החיים של Lunesta בגוף היא כ-6 שעות. חלק מהניסויים הקליניים המקדימים של Lunesta לפני אישורה לשימוש, נמשכו 6 חודשים, ולא מצורפים הנחיות של הגבלות משך השימוש בה, הופכים אותה לתכשיר בעל תחזית שיווקית וורודה. ואמנם כחודשיים מיציאתה לשוק כבר נמכרו 50 אלף תכשירים מדי שבוע, וכבר צופים לו נתח שוק מרשים של מיליארד דולר לשנה.

בדומה ל-Ambien ול-Lunesta, תכשיר חדש שאינו-בנזודיאזפין הצפוי להיות מאושר על ידי ה-FDA ולצאת לשוק זה בראשית 2006, indiplon, תוצרת תשלובת חברות Pfizer ו-Neurocrine, ואף הוא אגוניסט שנקשר לקולטן GABAA בזיקה שהיא פי-10 יותר חזקה מקישורו של Ambien לקולטן זה. לפיכך יש ל-indiplon תחילת השפעה מהירה וניתן להשתמש בו במינונים נמוכים, ובכך תהיינה פחות השפעות לוואי. שנית, תכשיר זה נספג מהר ותקופת מחצית חייו קצרה, והוא משווק הן ככמוסה לשחרור מהיר של התכשיר והן כטבלית, כאשר הכמוסה טובה לאלה המתקשים להירדם, או אלה הסובלים מיקיצות תכופות במהלך השינה.

לא מכבר אושר לשימוש ramelteon (שם מותג Rozerem) תוצר חברת התרופות היפאנית Takeda, שהוא אגוניסט, או חומר המשפעל באופן בררני את הקולטן להורמון מלטונין. בכך מחזק Rozerem את השפעת מחזורי האור/חושך על ההכרה, וזה כמובן מנגנון פעולה השונה בתכלית מהתכשירים המשפיעים על הנוירוטרנסמיטור GABA, המשרים שינה באופן מיידי יותר. שני תכשירים עתידיים לנדודי-שינה נוספים נמצאים כעת בשלבי הערכה מתקדמים: תשלובת Merck ו-Lundbeck בוחנת את Gaboxadol המחזק השפעת GABA מחוץ לסינפסות, ואילו Sanfoli-Aventis יוצאים עם התכשיר Eplivanserin שהוא חומר המעכב את הקישור לקולטן סרוטונין-2A או מה שקרוי 5HT2A, בלי להשפיע על פעילות הנוירוטרנסמיטור דופאמין. תוצר אחרון זה יעיל לשמור על רצף השינה אם כי אין לו השפעה על שלב ההירדמות.

האנתרופולוג Stoller מאוניברסיטת שיקאגו העריך בשנת 1994 את הנזק הכלכלי הנגרם מתופעות נדודי-שינה בארה"ב, והוא קבע כבר אז שנזקים אלה מסתכמים בשנה בכ-107 מיליארד (!!!) דולר, בעלות תרופות, אובדן תוצרת ויעילות בגין עייפות בשעות העבודה, תאונות שונות הנגרמות מעייפות משך שעות היום, וכו`. אכן מי שעיניו טרוטות מחוסר שינה הנכפית עליו באופן מתמיד מבעיות של שינה לא-סדירה, תרומתו במחשבה ובביצוע במקום העבודה לוקים בחסר. אך כיצד ניתן להעריך את הנזק של דעיכה באיכות החיים, תחושת העייפות המתמדת, חוסר הריכוז, הפיהוקים התכופים, והעיניים נטולות השינה. נראה אם כן שאין כל הגזמה בעובדה שבשנת 2004 שוק התכשירים לנדודי-שינה בארה"ב הוערך ב-2.1 מיליארדי דולרים, וההערכה היא ששוק זה יצמח ל-3.5 מיליארד דולר בשנת 2009.
אך ייתכן שניתן היה לחסוך רבים מדולרים אלה אם היינו נוהגים בשעות היום בחיים פעילים שפירותיהם-שינה ערבה בשעות הלילה: חסכו בשתיית קפה, קולה ומשקאות עתירי קפאין, עיסקו בפעילות גופנית סדירה ומאומצת, ועוד יותר מאלה-הקדישו את היום לעבודה, למחשבה, לעיסוקים שיש בהם השקעת אנרגיה פיסית ורוחנית, וכך בקיום אורח-חיים של עשייה ואי-בטלה, תעלו על יצועכם עם בוא הלילה והשינה תערוב לכם, אף מבלי להזדקק לתכשירים למיניהם.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע