שבץ-מוחי איסכמי – גישות למניעת הישנוּת של שבץ-מוחי איסכמי

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפאי שיבא,
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

שבץ-מוחי מדורג כגורם החמישי במעלה לגרימת מוות טרם-עת בארה"ב (Mozaffarian וחב' ב-Circulation משנת 2016). 

בשנת 2012 העלות הכלכלית בגין שבץ-מוחי עמדה על כ-72 מיליארד דולר, והוצאה זו
צפויה להגיע בשנת 2030 לסכום של 184 מיליארד דולר. מתוך 795 אלף מקרי שבץ-מוחי שם,
691 אלף הם מקרי שבץ על רקע איסכמי, ורק 104 אלף מקרים כתוצאה משטפי דן מוחיים.
מבין אירועי השבץ האיסכמי, 185 אלף (כ-27%) הם מקרים חוזרים של תרחיש קשה זה.
איגוד הלב (AHA) ואיגוד השבץ (ASA) בארה"ב מגדירים TIA כהתקף איסכמי בר-חלוף בו מופיעה אפיזודה של אי-תפקוד נוירולוגי
הנגרמת על ידי תהליך איסכמי ממוקד במוח, בעמוד השדרה או ברשתית העין, ללא
אוטם חריף (Easton וחב' ב-Stroke משנת 2009, ו-Sacco וחב' ב-Sroke משנת 2013). 

בערך מחצית מאלה ששרדו שבץ איסכמי או TIA, מצויים בסיכון מוגבר
לשבץ חוזר תוך מספר ימים או שבועות מהאירוע הראשון, כאשר הסיכון הגדול ביותר הוא
בהישנות התרחיש בשבוע הראשון לאחר האירוע הראשון (Arsava וחב' ב-JAMA Neurol משנת 2016). 

מטופלים שעברו TIA הם בעלי סיכון של 19% לעבור שבץ רגיל או התקף-לב, וכן בעלי 43%
למות מסיבה וסקולארית במהלך 10 השנים מאז האירוע הראשון.
אירועי שבץ חוזרים, כרוכים באשפוז ממושך יותר, בתפקוד מופחת, ובתמותה מוגברת.
מניעת TIA ומניעת שבץ מוחי שווים באופן
דומה, והנחיות AHA/ASA מתייחסות לשניהם באופן שווה (Kernan וחב' ב-Stroke משנת 2015).

גורמי-סיכון לשבץ חוזר:
א. יתר לחץ-דם- לחץ דם הוא גורם סיכון עיקרי לשבץ חוזר, והטיפול בו
עשוי להפחית באופן דרסטי את הסיכון האמור. 

שני ניסויים חשובים, PATS או Post-stroke Anti-hypertensive Treatment Study בו נבחן הטיפול במשתנים להפחתת לחץ-דם,
וניסוי PROGRESS או Perindopril
Protection Against Recurrent Stroke Study, שבחן השפעה יחידנית של מעכב האנזים המהפך
אנגיוטנסין (ACE), או בשילוב עם חומר משתן, הדגימו שהפחתת לחץ דם הייתה כרוכה
בהפחתה של אירוע שבץ חוזר (2 דיווחים שהופיעו ב-Lancet בשנת 2002 וב-New England
Journal of Medicine משנת 1995). 

הנחיות AHA/ASA ממליצות על התאמות אורח חיים כמו איבוד משקל, דיאטה ים-תיכונית,
צריכה מופחתת של נתרן, פעילות גופנית אירובית סדירה, וצריכה מופחתת של אלכוהול,
להפחתת לחץ הדם (James וחב' ב-JAMA משנת 2014).

המלצות אלה כוללות בטיפול להפחתת לחץ דם, את אלה שחוו שבץ מוחי או אירוע TIA שלחץ דמם הסיסטולי למעלה
מ-140 מ"מ כספית, ולחץ דמם הדיאסטולי הוא מעל 90 מ"מ כספית מספר ימים
לאחר האירוע הראשון.
במטופלים שחוו אוטם לקונארי (שהוא אוטם קטן על רקע חסימה בכלי דם החודרים
ממעגל ויליס ומספקים את רקמת המוח העמוקה, הנגרם לרוב על רקע יתר לחץ דם לא
מאוזן), מומלץ כיעד לחץ-דם סיסטולי של 130 מ"מ כספית. עדויות עכשוויות
ממליצות על דיורטיקה של תיאזיד כטיפול יחידני, או בשילוב עם מעכב ACE.  

ב. סוכרת: AHA/ASA ממליצים שאלה שחוו שבץ-מוחי או TIA והם גם סוכרתיים להקפיד
על ניטור רמת הסוכר בדמם ועל בדיקות סדירות של רמת גלוקוזה, על בדיקות המוגלובין A1C וכן על בדיקות העמסת
סוכר, ויקפידו על הבקרה הגליקמית על פי הנחיות איגוד הסוכרת האמריקני (ADA). 

ג. היפרליפידמיה: מטופלים שחוו אירועי שבץ-חוזר או TIA חוזר, שיש סבירות
להתרחשותם על רקע תהליך אתרו-סקלרוטי, ללא כל קשר לרמת ה-LDL שלהם, אמורים לקבל טיפול
עוצמתי של סטטינים, כגון atorvastatin (ליפיטור) במינון יומי של 40 מיליגרם, או rosuvastatin (קרסטור) במינון יומי של
20 מיליגרם (Kernan וחב' ב-Stroke משנת 2013, ו-Amarenco וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2006). 

המלצות אלו מבוססות על מטה-אנליזה של השפעת סטטינים לעומת פלצבו, שהראתה שהטיפול
בסטטינים הפחית את הסיכון לאירועים צרברו-וסקולאריים באלה עם או ללא מחלה
צרברו-וסקולארית (Naci וחב' ב-Quarterly Journal of Medicine משנת 2013, וכן על ניסוי SPARCL (או Stroke
Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) שהדגימו סיכון מופחת של שבץ חוזר לאחר
אירוע ראשון (Karam וחב' ב-Journal of Cardiometabolic Syndrome משנת 2008). כתוצאה מאי-ודאות לגבי תועלת או
תופעות לוואי, או אף אינטראקציה עם תרופות אחרות במטופלים מעל גיל 75 שנה, יש אי
ודאות לגבי השימוש בסטטינים בטווח גילים זה (Joseph וחב' ב-Presse Medicine  משנת 2015). 

השמנת-יתר לא הוכחה כגורם סיכון לשבץ חוזר, למרות שהיא כרוכה עם גורמי
סיכון וסקולאריים כמו סוכרת, יתר לחץ-דם והיפר-ליפידמיה, ויש עלייה של 5% סיכון
מוגבר לשבץ ראשון על כל עלייה של 1 ק"ג/מ2 במדד מסת הגוף (BMI) שמעל 20 ק"ג/מ2 (על
פי Ruland וחב' ב-Archives in
Neurology משנת 2005). 

מחקרים עדכניים מצביעים על כך שאנשים שמנים שעברו אירוע שבץ הם בעלי סיכון נמוך
במקצת לעבור אירוע וסקולארי משמעותי כשבץ, אוטם שריר לב או מוות מסיבה וסקולארית
בהשוואה לאנשים שאינם שמנים (Ovbiagele וחב' ב-Stroke משנת 2011, ו-Doehner וחב' ב-European Heart Journal משנת 2013). לכן, התפקיד של הפחתת משקל הגוף באנשים שמנים שחוו
שבץ בהפחתת הסיכון לאירוע חוזר אינו ברור בהתבסס על נתונים קיימים (Vemmos וחב' ב-Stroke משנת 2011).  

ד. דום נשימה חסימתי בשינה (obstructive sleep apnea): לאנשים עם היסטוריה של שבץ או TIA ובעלי תסמינים כלשהם של
דום נשימה חסימתי בשינה, מומלץ לבצע בדיקת שינה מלאה הידועה כפוליסומנוגרפיה (Epstein וחב' ב-Journal of
Clinical Sleep Medicine משנת 2009). 

בבדיקה זו מחברים את הנבדק לאלקטרודות שקולטות ורושמות את גלי המוח. לבדיקה
מתווספים מעקב דופק, רמת החמצן, נחירות ותנועות נשימה, על מנת לקבל מדד של עִרות-שינה
ולוודא עד כמה הנבדק אמנם ישן. בנוסף, נספרות הפסקות הנשימה בעת השינה. בקרב
נבדקים בעלי רקע של אירוע שבץ קודם או של TIA, בין 50-75% סובלים מהפסקות נשימה בשינה, שלעתים אף אינן מאובחנות
(Colten ו-Altevogt ב-Sleep Disorders & Sleep
Deprivation משנת 2006). תסמינים של הפסקות הנשימה בשינה, יכולות לכלול
גם ישנוניות בשעות היום, נחירות קולניות, והתעוררויות תכופות בגלל נשימה כבדה או
תחושת מחנק.

אספירין: 
תכשיר
זה במינון יומי של 50-325 מיליגרם, מומלץ כטיפול התחלתי למניעת שבץ חוזר. התועלת
של טיפול זה דומה במינונים השונים, אך תופעות הלוואי שונות במידה ניכרת (Farrell וחב' ב-Journal of
Neurology, Neurosurgery & Psychiatry משנת 1991 ו-Johnson וחב' ב-Archives of
Internal Medicine משנת 1999). 

תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא דימום במערכת קיבה/מעי, הגדל בחומרתו במתאם עם
המינון היומי של אספירין: מטופלים הנוטלים 325 מיליגרם אספירין ביום או פחות מכך,
הם בעלי סיכון שנתי של 0.4% לדימום במערכת העיכול (Drepper וחב' ב-World Journal
of Gastroenterology משנת 2012, ו-Diener וחב' ב-Lancet משנת 1994).
במטופלים העוברים אירוע חוזר של שבץ מוחי במהלך טיפול באספירין, אין כל ראיות לכך
שהגברת מינון התרופה מפחית את סיכוני האירוע החוזר.
על פי Dickerson שימוש כרוני במינון ממוצע
של אספירין עלול לגרום לשטף-דם תוך-גולגלתי ב-0.49% מהמקרים, לדימום חמור כללי
ב-0.8% מהמקרים ולדימום במערכת העיכול ב-4% מהמקרים. יש מיעוט זניח של מקרים
המפתחים אלרגיה לאספירין.

קלופידוגרל (פלוויקס): 
טיפול
יחידני בקלופידוגרל במינון יומי של 75 מיליגרם, מומלץ למניעת אירוע שבץ חוזר.
ניסויים משווים הראו שנוטלי קלופידוגרל יחידני, נוטלי אספירין יחידני או נוטלי aspirin/dipyridamole יחידני, הם בעלי סיכון
דומה לאירועי שבץ או TIA. 

קלופידוגרל הוא בעל רמת בטיחות דומה לזו של אספירין (1% של דימום חמור כללי), אך
גורם לפחות דימומים (Mega וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2009). בעוד שתופעות לוואי סבילות כגון
פריחה עורית מופיעה ב-6% מהמטופלים בקלופידוגרל וב-4.5% מתוכם הוא גורם לשלשולים,
הוא גורם לדימום תוך- גולגלתי ב-0.35% מהמשתמשים, ולדימום במערכת העיכול ב-2%
מתוכם.

היעילות של קלופידוגרל עלולה לפחות אם הוא נלקח ביחד עם מעכבי משאבת
מימן (PPI), כנראה כתוצאה
מאינטראקציה עם האנזים הציטוכרומי P450 CYP2C19. באלה עם מחלת GERD או gastroesophagal reflux disease מוטב ליטול חוסם של היסטאמין H2 או pantoprazole (שם מותג Protonix) שהוא PPI, כאשר לאחרון יש יתרון על
omeprazole (שם מותג Prilosec) כיוון שהוא משפיע פחות
על CYP2C19 (על פי Pezalla וחב' ב-Journal of the American
College of Cardiology). 

טיפול משולב אספירין/קלופידוגרל: 
ניסוי
CHANCE או Clopidogrel in
High-Risk Patients with Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events, הדגים שאם מתחילים
בטיפול משולב של אספירין וקלופידוגרל תוך 24 שעות מהופעת של TIA מינורי, וממשיכים בטיפול
זה למשל 21 יום, ניתן למנוע אירוע שבץ-חוזר (Wang וחב' ב-Circulation משנת 2015. יחד עם זאת,
טיפול משולב זה אינו מומלץ לטווח זמן ממושך במיוחד (מעל שנתיים או שלוש שנים) בגלל
סיכוני דימום. 

יש לציין, ש-2 ניסויים קליניים בהם הושווה טיפול משולב זה בטיפולים יחידניים
באספירין או בקלופידוגרל, לא מצא שיפור במניעת אירועי שבץ או TIA חוזרים, ואף הגביר את
סיכוני הדימום (Bhatt וחב' בניסוי CHARISMA ב-New England Journal of Medicine משנת 2006, ו-Diener וחב' בניסוי MATCH ב-Lancet משנת 2004). 

טיפול משולב אספירין ו-Dipyridamole: 
טיפול
משולב זה במינון של 25 מיליגרם אספירין/250 מיליגרם דיפירידמול פעמיים ביום, מומלץ
לטיפול התחלתי לאחר TIA או שבץ איסכמי למניעת אירוע חוזר (Diener וחב' ב-Journal of
Neurological Sciences משנת 1996, והמלצות ESPS (האיגוד האירופי למניעת שבץ מוחי) ב-Lancet משנת 1987). בניסוי אחד,
הטיפול המשולב הפחית ב-33% את סיכוני האירוע החוזר בהשוואה לפלצבו. בניסוי השני
הטיפול המשולב הביא להפחתה של 23% בסיכון האמר בהשוואה לטיפול יחידני באספירין.

קומאדין: 
אנטגוניסטים
של ויטמין K כגון קומאדין אינם טובים יותר מהטיפולים שהוזכרו, אך כיוון
שקומאדין מגביר סיכוני דימום, הוא בפירוש אינו מומלץ למניעת אירועי שבץ
חוזרים. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.