שאלה שעולה תדירות לדיון: האם אספירין טוב בגישה מניעתית ראשונית למחלות קרדיו-וסקולאריות? חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל
המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,
פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 1897 עלתה על המדף תרופה חדשה, והיא מככבת היום כמעט 120 שנה
לאחר לידתה, כפי שעשתה זאת בראשית דרכה כמשכך כאבים.

מדובר כמובן באספירין המוגדרת בצדק כ"תרופה בהא הידיעה של המאה
ה-20", והתחושה המוּשׂכלת היא שהיא תמשיך להוות תרופה להמונים גם במאה ה-21.
כתרופה מובילה, אין פלא בעובדה שאספירין היא גם התרופה הנחקרת ביותר בהיסטוריה של
הרפואה. זאת כיוון שהשפעותיה מגוונות ביותר, ובנוסף להיות אספירין טובה להרגעת
כאבים, ובנוסף להיות תרופה נוגדת-דלקת, ובנוסף להשפעתה בהורדת חום, יש לחומצה
אצטיל-סליצילית זו, אולי את התכונה המשמעותית ביותר: יכולתה למנוע צימות או
אגרגציה של טסיות-דם (תרומבוציטים).

וכך, הפכה פרוצדורה כימית מעבדתית שהיה בה מעין "חיפוש
אתונות" לממצא בלתי צפוי שנחשב בפירוש ל"מציאת מלוכה". צמחים
שונים, וביניהם הדס (myrtle) וערבה (willow) מכילים סליצין, משכך כאבים שהיה ידוע מזה אלפי שנים.

למרות שהשתמשו בתמצית מצמחים אלה להקל על כאבי פרקים, חום וצירי לידה,
הם גרמו לבחילות, הקאות, כיבים במערכת העיכול, שגרמו לעתים לדימום בקיבה או
במעיים.

עוד תכונה בלתי רצויה של סליצין, הייתה הטעם המאוד מריר שלה, מה שמנע
אנשים רבים משימוש בה.  

תופעות לוואי אלה של סליצין הביאו בשנת 1897, כימאי גרמני צעיר בשם
פליקס הופמן לחפש חלופה נאותה על מנת להקל על הכאבים של אביו שסבל מדלקת מפרקים
כרונית.

כאיש חברת Bayer הוא סנתז נגזרת של סליצין, חומצה אצטיל סליצילית, שהייתה משככת
כאבים יעילה יותר, ואף תגובותיה הלא-רצויות בקיבה, היו מתונות יותר, ואולי לא פחות
חשוב, הנגזרת החדשה אבדה את מרירותה.

מעניין שחברת Bayer ששווקה במקור אספירין בעיקר בשל סגולותיה כמשכך כאבים, הדגישה בחומר
הרקע לתרופה החדשה שתרופה זו "אינה מזיקה ללב".

לפני מאה שנה לא שיערו ב-Bayer שבימים אלה, עיקר הנוטלים אספירין עושים זאת דווקא כדי למנוע
התקפי לב ושבץ מוחי.

אך התברר שהוספת שייר אצטיל לסליצין, גרמה לשינוי מהותי ביותר: שייר
האצטיל יכול להיות מועבר ולהיקשר לחומצת האמינוserine  הממוקמת באתר הפעיל של האנזיםcox-1  או cyclooxygenase-1, ובכך לעכב באופן בלתי הפיך את פעילות אנזים זה וכך
למנוע יצירה של פרוסטגלנדינים.

כך עיכוב האנזיםCOX-1  על ידי
אספירין יכול למנוע בתאים אחדים את השפעתם בתהליכי דלקת, בהעלאת חום הגוף ובהפרשת
חומרים להורדת חום. אך אולי ההשפעה החשובה ביותר של אספירין, היא זו המונעת  בטסיות הדם את היצירה של החומר thromboxane A2 הנוצר על ידי האנזים COX-1.

החומר thromboxane A2 משמש מעין דבק הגורם לטסיות הדם להיצמד זו לזו,
ליצירת קרישי דם, או להצטבר באזורי טרשת עורקים, מה שמגביר את הסיכון להתקפי-לב,
ואף לשבץ-מוחי מהסוג האיסכמי, המהווה כ-80% מכלל מקרי השבץ.

כך מאט אספירין את תהליך קרישת הדם.

תאים עם גרעין, מסוגלים לגרום לרגנרציה של האנזים COX-1, אך כיוון שתאי טסיות הדם
אינם מגורענים, הם אינם מסוגלים ליצור מחדש אנזים זה לאחר הטיפול באספירין, והוא
מעוכב באופן קבוע.

מצב זה גורם להשפעת נוגדת-קרישה שיכולה להימשך מספר ימים, עד
שטסיות-דם חדשים תיווצרנה באופן שיחדש את פעילות COX-1, ויגרום ליצירה מחודשת של
thromboxane
A2 ולחידוש יכולת הקרישה של טסיות הדם.

וכך, סגולתו הייחודית של אספירין הפכה תרופה זו לחיונית ביותר
והשפעותיה העיקריות הן בהפחתת האירועים הפקקתיים (תרומבוטיים) במערכת העורקית,
כאלה המובילים להתקפי לב ולשבץ מוחי, וכן להפחית אם כי במידה מועטה יותר אירועי
פקקת במערכת הוורידית.

אך כפי שנהוג לומר על רוב התרופות, "לכל תרופה יש שני
פנים", וגם אספירין המונע היעיל של קרישת דם עלול לגרום לדימומים במערכת
העיכול, ואף חמור מזה עלול לגרום לשבץ מוחי כתוצאה משטפי דם תוך מוחיים.

לכן שיקול הדעת אם ובאיזה מינון לצרוך אספירין בגישה של מניעת פקקת
וחסימת עורקים כליליים או מוחיים, חייב להיות תוך התייחסות לסיכוני הדימום שבטיפול
זה, שהוא זול באופן משמעותי גם כאשר הטיפול מתמשך לפרקי זמן ארוכים.

כללית ניתן לומר שככל שסיכוניו של מאן דהו לאירועים וסקולאריים גדולים
יותר, כן גם היתרונות של שימוש פרופילקטי באספירין.

כל העוסקים ברפואה ודאי זוכרים את הניסוי "המיתולוגי"ISIS-2  או 2nd International Study of Infarct Survival
 שהתפרסם ב-Lancet בשנת 1988:

ניסוי אקראי רב-לאומי זה (בו נכללו 417 בתי חולים ב-16 מדינות) כלל
17,187 משתתפים שעברו התקף לב, שחולקו ל-4 קבוצות: חלקם קיבלו עירוי תוך-ורידי של streptokinase שהיא תרופה
פיברינוליטית הממיסה קרישי דם במינון של 1.5 מילי-יחידות למשך שעה אחת לאחר האירוע,
חלקם קיבלו אספירין במינון של 162 מיליגרם ליום למשך חודש לאחר האירוע, חלקם קבלו
את הטיפול המשולב, וחלקם שימשו קבוצת ביקורת שטופלו בפלצבו.

המעקב אחר מטופלים אלה נמשך 10 שנים, והעלה שמתן יומי של אספירין משך
חודש ימים הפחית את הסיכון של מוות מסיבה וסקולארית ב-23% בשנות המעקב.

ניסוי קליני חשוב נוסף, שנודע כ- Collaboration Antithrombotic
Trialists’, אשר התפרסם ב-British Medical Journal בשנת 2002, היה למעשה מטה-אנליזה של 287 ניסויים קליניים אקראיים
שנכללו בהם 135,000 מטופלים, בהם נבדקה השפעה אספירין למניעת מוות, התקף-לב, או
שבץ-מוחי במטופלים בסיכון גבוה.

גם בניסוי זה נמצא שטיפול באספירין היה יעיל בהגנה של מטופלים בסיכון
מוגבר לאירועי חסימת כלי-דם, באופן שמתן אספירין במינון יומי של 75-150 מיליגרם
היה יעיל כטיפול נוגד טסיות דם לטווח ארוך, אם כי במהלך התרחשות חריפה יידרשו
לפחות 150 מיליגרם ליום.

מסקנת ניסוי זה הייתה, שהיתרונות המיידיים של צריכת אספירין כעזר
להמסה של קרישי דם, בטווח של שעות עד ימים לאחר אירוע, במטרה לשחזר את זרימת הדם
בהקשר של שבץ מוחי או אוטם שריר הלב, עולים במידה רבה על כל הסיכונים של טיפול זה
בטווח הזמן הקרוב. ואמנם מסיבה זו אספירין הוא התכשיר הרווח, של טיפול מוקדם לאחר
התקף לב או אירוע מוחי.

שני הניסויים הקליניים האחרונים, הצביעו על ירידה בערך 20% בסיכון לאירועים
ווסקולאריים, ובכך עולה יתרון השימוש באספירין, על הסכנה המתונה הכרוכה בדימומים
כאשר אספירין נצרך באופן יומיומי במינון נמוך.

לכן, הומלץ על נטילת אספירין במינונים של 75-100 מיליגרם ליום, לטיפול
ארוך-טווח לצורך מניעה שניונית של אירועים קרדיו-וסקולאריים בחולים עם מחלה
וסקולארית ידועה.

לאספירין יש גם שימוש בהקשר של טיפולים אנגיופלסטיים כגון שתילת
תומכן, כדי למנוע את התופעה של היצרות מחודשת הידועה כ-re-stenosis, והטיפול באספירין מומלץ
לפרק זמן של מספר חודשים עד שנה אחת לאחר הפרוצדורה האנגיופלסטית.   

אם לוקחים בחשבון את ההשפעות המועילות של אספירין בהתרחשות של אירועים
קרדיו-וסקולאריים חריפים, כמו גם יעילותו במניעה שניונית של אירועים כאלה בקרב אלה
עם מחלה קרדיו-וסקוארית, יש בהחלט היגיון בהעלאת הסוגיה האם יש טעם בשימוש מקדים
בתרופה זולה זו כדי למנוע התרחשות ראשונה של התקף-לב או של שבץ-מוחי גם באנשים ללא
מחלת לב או ללא גורמי סיכון של מחלה זו.

ניסויים למניעה ראשונית כאלה הם בהחלט מאתגרים שכן הם כרוכים במדגם
ענק של מיליוני משתתפים, והמעקב אחרי תוצאות טיפול זה אמור להימשך שנים רבות.

נמשיך לדון בטפול באספירין במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.