שאלה שעולה תדירות לדיון: האם אספירין טוב בגישה מניעתית ראשונית למחלות קרדיו-וסקולאריות? חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

החל בשנות ה-80, החלו מספר ניסויים עם מדגמי משתתפים
גדולים, שהחלו דווקא בהשתתפות רופאים גברים, הראשון ביניהם שנערך בבריטניה
ותוצאותיו התפרסמו

ב-British Medical Journal בשנת 1988 והוא נודע כ-British
Doctors' Trial, והניסוי השני תחת הכותרת Physicians' Health Study נערך בארה"ב ותוצאותיו הופיעו ב-1989
ב-New
England Journal of Medicine.

הניסוי הבריטי בראשו עמדו שני האפידמיולוגים המפורסמים Peto ו-Doll, היה ניסוי אקראי עם מעקב
שנמשך 6 שנים, והוא התנהל בקרב 5,139 רופאים לכאורה בריאים, כדי לבחון האם טיפול
יומי באספירין במינון של 500 מיליגרם, יפחית את התמותה משבץ-מוחי, מהתקפי-לב
וממצבים וסקולאריים אחרים.

למרות שסך התמותה בקרב המטופלים באספירין הייתה נמוכה ב-10% מזו
בקבוצת הביקורת, הבדל זה לא היה משמעותי סטטיסטית, ובא בעיקר לביטוי בתמותה
ממחלות שאינן קשורות לאירועים לבביים או מוחיים. 

ניסוי הרופאים האמריקנים (22,071 משתתפים) היה ניסוי אקראי, כפול
סמיות, מבוקר כנגד פלצבו, שנועד לבחון האם טיפול יומי באספירין במינון של 325
מיליגרם, מפחית את התמותה הקרדיו-וסקולארית, אך ניסוי זה הופסק קודם זמנו
המתוכנן, עם משך מעקב ממוצע של 60.2 חודשים.

בניסוי זה נמדדה הפחתה של 44% בסיכון לאוטם שריר לב בקבוצת מטופלי
אספירין, בהשוואה לקבוצת מטופלי פלצבו, או 254.8 אירועים לכל 100,000 שנות חיים,
לעומת 439.7 אירועים כאלה לכל 100,000 שנות חיים.

דרגת המובהקות הסטטיסטית של הבדל זה באירועי הייתה גבוהה
מאוד  (0.00001p<). ראוי לציין שבניסוי זה אף נרשמה עלייה קלה במקרי שבץ-מוחי בקרב
נוטלי אספירין, אם כי עלייה זו לא הייתה משמעותית סטטיסטית. אך הנטייה לעלייה בשבץ
מוחי בנטילת אספירין נצפתה בעיקר בתת הקבוצה עם שבץ-מוחי על רקע שטף-דם מוחי
(סיכון יחסי של פי-2.14).

לסיכומו של דבר, טיפול באספירין בקרב רופאים בארה"ב לא הביא אלא
לירידה של 4% בתמותה מסיבות קרדיו-וסקולאריות, ירידה שאין לה משמעות סטטיסטית.

ניתוח נוסף של תוצאות ניסוי זה, העלה שהירידה במספר מקרי אוטם שריר
הלב, הייתה מודגשת בעיקר בקרב אלה בני 50 שנה ומעלה, ויחד עם זאת הסיכון ללקות
בכיב קיבה או מעי כתוצאה מטיפולי האספירין היה מוגבר ב-22%, כאשר הסיכון היחסי
בצורך לקבל עירוי דם בגלל ירידת רמת המוגלובין בגין הדימום שגורם כיב זה, גדל
ב-71% בקרב נוטלי אספירין לעומת קבוצת הפלצבו.

שני מחקרים נוספים ועדכניים יותר הוקדשו אף הם לשאלת היעילות של טיפול
באספירין למניעה ראשונית של מחלות כלי-דם.

הניסוי הראשון מבין השניים, שהתפרסם בשנת 2009 ב-Lancet, נערך בבריטניה תחת
הכותרת Antithrombotic
Trialists' (ATT) Collaboration, ונועד לבחון את יעילות אספירין במניעה
ראשונית או שניונית של מחלות וסקולאריות.

בעלי המחקר, Baigent וחב', ערכו מטה-אנליזה של אירועים חמורים כגון התקפי-לב,
שבץ-מוחי, או מוות מסיבה וסקולארית, אך גם אירועי דימום ב-6 מחקרי מניעה ראשונית,
וב-16 מחקרי מניעה שניונית בהם נבחנה השפעת אספירין בהשוואה לביקורת.

במחקרי המניעה הראשונית נכללו 95,000 משתתפים עם דרגות סיכון נמוכות
לאירועים וסקולאריים, שהיו בעקב כולל של 660,000 שנות חיים במהלכם התרחשו 3,554
אירועים וסקולאריים חמורים.

במחקרי המניעה השניונית, נכללו 17,000 משתתפים עם דרגת סיכון גבוהה
לאירועים וסקלואריים, שהיו במעקב כולל של 43,000 שנות חיים, במהלכם התרחשות 3,306
אירועים וסקולאריים חמורים.   

תוצאות מטה-אנליזה זו היו כדלקמן:

בגישה של מניעה ראשונית הטיפול באספירין הביא להפחתה משמעותית (p=0.0001) של 12% באירועים
וסקולארים חמורים, בעיקר כתוצאה מהפחתה של כ-20% במקרי אוטם לא קטלני של שריר הלב
(p<0.0001). יחד עם זאת לאספירין לא
הייתה כלל השפעה על מניעת אירועים מוחיים, כולל אירועים מוחיים כתוצאה משטפי דם
מוחיים, וכמו כן לא הייתה לאספירין כל השפעה במניעה ראשונית של תמותה מסיבה וסקולארית.

אין להתעלם מהעובדה שטיפול באספירין הגביר את שיעור הדימומים במערכת
העיכול באופן משמעותי לעומת מטופלי פלצבו (p<0.0001). לעומת זאת, בניסויי המניעה של אירועים
שניוניים, הטיפול באספירין השיג הפחתה גדולה יותר של 19% בהשוואה לניסויי המניעה
הראשונית של אירועים אלה, עם משמעות סטטיסטית גבוהה, p<0.0001).

בניסוי השני שנערך בארה"ב על ידי Bartolucci וחב' ופורסם בשנת 2011

ב-American Journal of Cardiology, נעשתה גם כן מטה-אנליזה של 9 ניסויים בהם
נבחנה השפעת אספירין במניעה ראשונית של אירועים וסקולאריים.

ב-9 ניסויים אלה נכללו בסך הכול כ-90,000 משתתפים, שחולקו ל-2 קבוצות
כמעט שוות בין אלה שנטלו אספירין לבין אלה שקיבלו פלצבו.

מטה-אנליזה זו התייחסה ל-6 קטגוריות שונות: מחלת עורקים כליליים, אוטם שריר לב לא
קטלני, סך האירועים הקרדיו-וסקולאריים, שבץ מוחי, תמותה קרדיו-וסקולארית, ותמותה
מסיבות כלשהן.

תוצאות מטה-אנליזה זו הצביעו על יתרונות מתונים של טיפול באספירין
למניעה ראשונית של סך אירועים קרדיו-וסקולאריים, ושל אירועי-לב לא קטלניים (p<0.05) בכל אחת משתי קטגוריות
אלו. לעומת זאת לא היה לטיפול זה כל השפעה מונעת של שבץ-מוחי, תמותה מאירוע
קרדיו-וסקולארי, תמותה מסיבות כלשהן או מחלת עורקים כליליים.

המחקר הרלוונטי החשוב האחרון בתחום הנידון, התפרסם ביוני 2015 בכתב
העת JAMA, על ידי Ikeda וחב'. הניסוי המדובר JPPP או Japanese Primary
Prevention Project, כלל 14,658 יפאנים בגיל ממוצע שמעל 65 שנה, עם רקע של סוכרת,
דיסליפידמיה או יתר לחץ-דם, ונבנה בו השפעת הטיפול היומי ב-100 מיליגרם אספירין
בהשוואה לחוסר טיפול באספירין, על מניעה ראשונית של אירועים קרדיו-וסקולאריים כגון
שבץ-מוחי לא קטלני, התקף-לב לא קטלני או תמותה מסיבה קרדיו-וסקולארית (יש לזכור
שלמרות נוכחות גורמי סיכון משתתפי הניסוי לא חוו טרם גיוסם לניסוי אירועים
וסקולאריים משמעותיים).

הניסוי תוכנן להימשך 6.5 שנים, אך הופסק טרם עת כתוצאה מנתוני ביניים
לאחר 5 שנים שלא מצאו יתרון כלשהו בצריכת אספירין.

תוצאות הביניים של הניסוי הצביעו על שיעור אירועים של 2.77% בקרב
מטופלי אספירין לעומת 2.96% בקבוצת הביקורת. כצפוי, גם בניסוי זה נצפתה עלייה בקרב
מטופלי-אספירין באירועים חמורים של שטפי-דם. יש לציין שבאוכלוסייה היפאנית בניסוי JPPP, הסיכון לשטף דם מוחי
גדול יותר ממה שמקובל באוכלוסיות מערביות. למעשה, נמצא בניסוי זה שמספר האירועים
המוחיים הקטלניים והבלתי-קטלניים של שבץ מוחי על רקע שטף-דם, היה אף גבוה יותר
ממקרי התקפי-לב. 

למרות שבניסוי היפאני גיל המשתתפים היה מעל 60 שנה וכולם בעלי לפחות
גורם סיכון אחד כפי שצוין, שיעור האירועים היה נמוך בהרבה מהמצופה, לכן תוצאות
ניסוי זה היו בעלי עוצמה פחותה לגלות הבדלים בגישה הטיפולית המניעתית הראשונית.
מגבלות נוספת של ניסוי זה הייתה בהיעדר סמיות, וכן בכך שקבוצת הביקורת לא טופלה
בפלצבו בגלל סטנדרטים אתיים המקובלים ביפאן.    

ניסויים קליניים למניעה ראשונית בטיפול באספירין, הופכים יותר ויותר
מאתגרים בשנים האחרונות.

בימינו אלה, יש שימוש נרחב יותר באוכלוסייה הכללית של מספר תכשירים
בגישה מניעתית, כמו תרופות כנגד יתר לחץ-דם, תרופות כגון סטטינים להפחתת כולסטרול,
וכך מספר האירועים הוסקולאריים נמצא בקו-ירידה.

בנוסף, הטיפול באספירין במשתתפי הניסויים למניעה ראשונית, עלולים
להתחיל כאשר בחלק מהמטופלים מחלה וסקולארית סמויה כבר מקננת בגופם, אם כי לא בשלה
כדי אירוע של ממש. לכן אותו חלק של משתתפי הניסויים יכול כבר להיכלל בניסויי מניעה
שניונית ולא ראשונית, והוא אף עלול להגדיל את השפעת אספירין באופן כזוב אם
מתייחסים אל מטופלים אלה בקנה מידה של "מניעה ראשונית".

יצוין גם שרק 76% מהיפאנים שהחלו בניסוי הקפידו על ביקורים במרפאה
וביקורת רפואית, וכן יצוין שכיוון שבניסוי היפאני לא הייתה סמיות, כ-10% ממשתתפי
הניסוי בקבוצה של טופלה באספירין, החלו על דעת עצמם לצרוך אספירין לקראת סיום
הניסוי.

סדרת הניסויים שצוטטו כאן, ועוד רבים שלא צוטטו, מחזקים את התחושה
שטיפול באספירין עשוי להועיל במספר מצבים: אספירין רצוי באותם פרטים באוכלוסייה
הנמצאים בסיכון קצר-מועד גבוה לאחר אירוע וסקולארי חריף, או באלה העוברים
פרוצדורות וסקולאריות מסוימות. כמו כן אלה עם ראיות למחלה וסקולארית מקננת אמורים
להיות מטופלים באספירין על בסיס יומי.

מאידך גיסא, מטופלים עם סיכון נמוך מאוד לאירועים וסקולאריים, אינם
אמורים לצרוך אספירין אפילו במינון נמוך, למניעת אירועים אלה.

יחד עם זאת, יש מטופלים ללא מחלה וסקולארית ידועה, אך הם בעלי רמות
סיכון גבוהות הדומות לאלו שמוצאים באלה עם מחלה קרדיו-וסקולארית, כגון מטופלים עם
מספר גורמי סיכון.

סביר להניח שיש רמה מסוימת של גורמי סיכון (בודדת או שילוב של מספר
גורמי סיכון), בהם התועלת מצריכת אספירין עולה על הסיכון בנזקי הטיפול כגון
דימומים.

נכון להיום, הרמה המדויקת של גורמי סיכון אלה, קשה להגדרה. כיום
מתנהלים שלושה ניסויים קליניים שנועדו לאלה באוכלוסייה עם דרגות סיכון מעל הממוצע.
ניסוי בשם ASCEND כולל טיפול באספירין לאנשים בגיל 40 שנה ומעלה המאובחנים עם סוכרת
type
1 או type 2.

ניסוי בשם ARRIVE בוחן השפעת אספירין באנשים בגיל הביניים ומעלה בעלי גורמי סיכון
אחדים.

ניסוי בשם ASPREE בוחן השפעת אספירין בבני 70 שנה ומעלה.

תוצאות ניסויים אלה ודאי ישפרו את הבנתנו בסאגה המתמשכת של "כן
או לא אספירין".    

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.