פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
Preeclampsia (להלןPE ) הוא תרחיש המסבך 2-4% מההריונות בעולם, המופיע באופן בלתי-צפוי, בעל נטייה להתקדם ומהווה סיכון לאם ולעובר.
PE נכרך עם בערך 45,000 פטירות של האם, וכ-500,000 פטירות של העובר או של היילוד מדי שנה ברחבי העולם (דו"ח של ה-GBD הבריטי ב-Lancet משנת 2016).
נטל התרחיש הזה פוגע באופן לא פרופורציוני בנשים מארצות עניות או מתפתחות, ובעיקר בנשים מקופחות כלכלית והשכלתית.
הספרות הרפואית מתרכזת דווקא במקרים של PE בהריונות המסתיימים טרם-עת (preterm) המהווים בערך שליש של כלל המקרים, וקשורים לסיכון גבוה בהרבה לאם, לעובר וליילוד, בהשוואה ל-PE בהריונות המשלימים את עיתם.
הטיפול לפני הלידה מוקדש בחלקו הגדול לבחינת יתר לחץ הדם ובאופן ספציפי ל-PE. גורמי-סיכון של האם ל-PE כוללים היסטוריה של מפגעים רפואיים או מיילדותיים כגון יתר לחץ-דם כרוני, מאפיינים אחדים של ההיריון הנוכחי כגון התחלתו בעזרת IVF, אי-סדירות פיזיולוגית, תוצאות חריגות בבדיקות מעבדה כגון אנמיה חמורה, אנומליות בבדיקת על-שמע, כגון מדד-פעימתיות בלתי נורמלי של עורק הרחם (uterine-(artery pulsatility index שיכול להיקבע בבדיקת Doppler כאשר תוצאות מוגברות שלו מנבאות בעיות יתר לחץ-דם בהריון (Wright וחב' ב-American Journal of Obstetrics & Gynecology משנת 2020).
גורמי סיכון כגון אי-התאמה בין השליה והרחם בהקשר של כישלון השלייה להעביר לרחם מספיק חומרי מזינים, גורמים הקשורים ל-cyncytiotrophoblast שהיא שכבת הסינסיציום החיצונית של הטרופובלסט החודרת לדופן הרחם, וחוסר איזון של גורמים אנגיוגניים המשרים צמיחה של כלי-דם חדשים, שאחראים לדיס-רגולציה אנדותליאלית סיסטמית באם, ולדלקת.
רוב המקרים של PE בהריון הם קלים, ברי-חלוף ומתפוגגים מיד לאחר הלידה.
יחד עם זאת, 5-20% מהנשים, ובעיקר אלו בהן PE מתחילה הרבה לפני הלידה, סובלות מתסמינים מאיימים על חייהן או אף מסיבוכים קטלניים.
נזק סיסטמי לאנדותל גורם לבצקת שנחשבה בעבר לקריטריון אבחוני. התבטאות קרדיו-וסקולרית כרוכה בעיקר לתנגודת מוגברת של כלי הדם ההיקפיים, מה שגורם ליתר לחץ-דם, בהתאמה לגורמי סיכון כגון גיל האישה ומשקלה, תפוקת הלב נורמלית, אלא אם כן PE מסתבכת עם מצב של peripartum cardiomyopathy שהיא צורה של כשל אידיופתי סיסטולי של הלב המופיעה בסוף ההיריון או אף ב-6 החודשים שלאחר הלידה ללא גורם אטיולוגי מזוהה, ובאה לביטוי בקטע פליטה מופחת של חדר הלב השמאלי.
שפעול של האנדותל הריאתי, שפעול נויטרופילים, וירידה בלחץ האונקוטי של הפלזמה מגבירים את הסיכון של בצקת בריאות, ותסמונת נשימתית חריפה (ARDS). הלחץ האונקוטי של הפלזמה הוא כוח המופעל בפלזמת הדם על ידי אלבומין בעיקר אך גם על ידי חלבונים אחרים, ותורם לתנועת נוזלים ברמה של קרום נימי. זהו הכוח העיקרי שמחזיק נוזל בתוך כלי הדם.
יתר לחץ-דם חמור ובעיקר סיסטולי, מגביר את הסיכון לשבץ מוחי כתוצאה מדימום, והשילוב של יתר לחץ-דם ושפעול האנדותל עלול לגרום לאנצפלופתיה איסכמית בהמיספרות האחוריות של המוח, לכאבי ראש, למחשך העין (scotomata) עם אזורים עיוורים בעין, להֶבְהֵקים ולעתים אף לפרכוסים.
לא ברור עדיין האם בצקת מוחית היא תוצאה של eclampsia. מעורבות של הכליות באה לביטוי לרוב כפרוטאינוריה כתוצאה מהנגע הידוע כאנדותליוזיס גלומרולרי האופייני לאקלמפסיה, ומאופיין על ידי שקיעת חומר סיבי בתוך ובין הקפילרות האנדותליאליות הגלןמרולריות הנפוחות במידה רבה, מה שגורם לחסימת קפילרות אלו. כאשר נגע זה חמור, נגרמת פרוטאינוריה, נמק חריף של אבוביות הכליה ופגיעה בפעילות הכליה.
נזק לכבד מ-PE מאופיין על ידי דלקת סב-עורקית ונזק לתאי הכבד שמתבטא בכאבים בחלק העליון הימני של החזה (כאב אפיגסטרי), בהמאטומה תת-קפסולרית (הצטברות דם בין הקפסולה של הכבד לבין הפרנכימה שלו), ובמקרים נדירים המתגלים מאוחר, צהבת והיפוגליקמיה, המבדילים בין PE לבין כבד שומני חריף של ההיריון.
התבטאות המטולוגית כוללת נויטרופיליה יחסית, פקקת בכלי דם קטנים, והמוליזה הבאה לביטוי ברמה מוגברת של האנזים LDH, צריכת יתר של טסיות-דם, אך בעיקר על ידי היפרדות השלייה הנגרמת קרוב לוודאי כתוצאה מנזק הנגרם לכלי הדם המחברים בין השלייה לרחם כתוצאה ממצב של איסכמיה המלווה על ידי זילוח מחדש.
תרחיש זה של ischemia- reperfusion injury, הוא נזק רקמתי המתרחש כאשר מתחדשת אספקת-דם לרקמה, לאחר פרק זמן של איסכמיה הנובעת מחסר אספקת חמצן (היפוקסיה או אנוקסיה). חסר חמצן וחומרי מזון בדם בתקופת האיסכמיה, יוצרת מצב בו חידוש הצירקולציה גורם לדלקת ולנזק כתוצאה מעקה חמצונית. הביטויים בעובר אינם אחידים וכוללים גם עיכוב בצמיחה, אך לעיתים דווקא מקרוזומיה בה משקל העובר/הילוד גבוה מ- 4 ק"ג, מצב המהווה גורם סיכון לסיבוכי לידה, ובכללם פרע כתפיים (מצב בו כתפי העובר נתקעות, נדרשת פעולה מיוחדת לחילוצו, ובעקבות זאת עלולה להיפגע מקלעת העצבית הברכיאלית וקרע אימהי של סוגרי פי הטבעת. PE בשלבי הריון מוקדמים אך גם מאוחרים עלולים לגרום למפגעים סב-לידתיים.
ניבוי תרחיש של PE:
קיימות שתי גישות מקובלות בעזרתן ניתן לזהות נשים המצויות בסיכון מוגבר של PE, העשויות ליהנות מהיתרונות של צעדים מניעתיים: בחינה מסורתית של גורמי-סיכון קליניים, לצד בחינה רב-משתנית של גורמים קליניים, בדיקת על-שמע, והערכה מעבדתית של זילוח שלייתי-רחמי.
למרות שכל גישה ננקטת בדרך כלל בשלבי הריון מוקדמים, על מנת לזהות נשים בהן גישה פרופילקטית של טיפול באספירין במינון נמוך עשויה לסייע, ההערכה בשלבי הריון מתקדמים יותר עשויה לזהות נשים בהן חיוני מעקב צמוד והקפדה על לידה בעיתה.
בחינה מסורתית לגילוי סיכון של PE מומלצת על ידי רוב ההנחיות הקליניות (Scott וחב' ב-American Journal of Obstetrics & Gynecology משנת 2022).
גישה זו מצדדת בהערכה מוקדמת של גורמי סיכון ל-PE גם אם לא קיימים סימניים קליניים לתרחיש זה. גישה זו פשוטה יותר אך רגישותה נמוכה (35-40%) לגבי PE במהלך ההיריון או ל-PE לפני הלידה.
התיקוף הבינלאומי של גורמי הסיכון של האם ושל הסמנים הרלוונטיים כגון לחץ הדם, המדד הפעימתי של עורק הרחם הנקבע על ידי בדיקת על-שמע של Doppler, והרמה בנסיוב של placental growth factor , מביאים לזיהוי של כ-90% של נשים בשבוע 11-13 להריון בהם תתפתח PE מוקדמת (לפני השבוע ה-34 להריון), ולזיהוי 75% מהנשים בהן תתפתח PE שלפני הלידה. בנשים שחורות או נשים ממוצא דרום-אסייתי, שיעור הזיהוי של PE קדם-לידתי גבוה במיוחד (מעל 95%).
לגבי 90% מהנשים המזוהות בשבוע ההריון ה-11-13 ככאלה בסיכון נמוך ל-PE לפני הלידה, בדיקה מחודשת במהלך הטרימסטר השני והשלישי של ההיריון יכולה לשפר את הערכת הסיכון ולזהות נשים הדורשות ניטור הדוק יותר.
סקירת על-שמע שגרתית בשבועות 19-24 להריון, המלווה על ידי סקירה דומה נוספת, מזהה כמעט את כל הנשים בהן PE תתפתח בשבוע ההיריון ה-32.
בדיקה נוספת בשבוע ה-32, תזהה 90% מהנשים בהן PE תתפתח בשבועות 32-35. יחד עם זאת, רק בשבועות 35-36 להריון, ניתן לנבא PE בסוף ההריון על ידי בדיקת Soluble fms-like tyrosine kinase-1 (להלן sFlt-1 ) על פי Döbert וחב' ב-Ultrasound Obstet Gynecol משנת 2022).
בדיקה זו בשבוע 35-36 מזהה בין 75-85% מהנשים בהן תתפתח PE בסוף ההיריון. נקדיש את השורות הבאות לבדיקת sFlt-1 בשל דיוקה וחשיבותה בהקשר של PE: מדובר באנזים בעל תכונות של tyrosine kinase עם תכונות אנטי-אנגיוגניות. באדם, חשיבות s-Flt-1 ברגולציה של יצירת כלי-דם ברקמות מגוונות, כולל בכליות, בקרנית העין וברחם. רמות מוגברות באופן לא-נורמלי של s-Flt-1 כרוכות בפתוגנזה של PE.
תיאוריית ה-placental factor של PE:
באופן נורמלי, בשלב המוקדם של יצירת השלייה, סוג מיוחד של תאי עובר הידוע כ-extravillous cytotrophoblast, חודר לעורקים הסלילוניים של הרחם. חדירה זו, מאיצה תהליך של remodeling של שכבת האפיתל של עורקים אלה, מגבירה את יכולת ההוֹבָלָה שלהם, ומפחיתה את כושר ההתנגדות שלהם במצבים של זרימת גם מוגברת המתחייבת בהריון.
באופן ספציפי, הציטוטרופובלסטים החודרניים משיגים שינוי זה על ידי שנמוך של ביטוי מולקולות הספיחה האופייניות לתאי אפיתל, ושדרוג הביטוי של מולקולות ספיחה האופייניות לתאי אנדותל בתהליך הידוע כ-pseudovasculogenesis. בנשים עם PEהתמרה עורקית זו אינה שלימה, כיוון שציטוטרופובלסטים נכשלים להמיר באופן מוחלט את המתווה של ביטוי מולקולות הספיחה לצורה אנדותליאלית.
האיזון בין גורמים מקדמי-אנגיוגנזה לבין גורמים אנטי-אנגיוגניים והקולטנים שלהם, כוללים מולקולות דוגמת VEGF-A ,PIGF, Flt-1 ו-Flt-1 מסיס, חיוני בתהליך זה. בנשים המפתחות PE, היחס בין sFlt-1/PIGF גבוה יותר מאשר יחס זה בהריון נורמלי. sFlt-1 המיוצר בשלייה, נכנס לצירקולציה של האם ומסוגל לפעול ברקמות רחוקות, מה שמסביר את הפגיעה בתפקוד האנדותל הרב-סיסטמי בנשים עם PE.
בנוסף, טרנספר של הגן המקודד ל-sFlt-1 בווקטור של נגיף adeno לחולדות הרות, נמצא מייצר תסמונת דומה ל-PE.
הביטוי של sFlt-1 מתגבר במצבי היפוקסיה.
בהריונות נורמליים, השלייה מתפתחת בסביבה היפוקסית, מה שגורם לעלייה פי-20 בביטוי של sFlt-1. בנשים עם הופעה מוקדמת של PE, העלייה ברמת SFlt-1 היא פי-43 בגלל תנאי היפוקסיה חמורים יותר.
מניעה של PE:
יש לעודד נשים הרות לבצע פעילות גופנית בעצימות ממוצעת לאורך כל ההיריון (מעל 140 דקות פעילות בשבוע), פעילות שעשויה להפחית PE ב-40%.
בשבוע 12-16 של ההיריון, נשים בסיכון גבוה ל-PE יכולות להתחיל בנטילה יומית של 100 מיליגרם אספירין מה שעשוי להפחית ב-60% את ה-PE שלפני הלידה.
נשים הצורכות סידן בכמות נמוכה (פחות מ-500 מיליגרם ליום) אמורות להשלים את הדיאטה שלהן בנטילת 500 מיליגרם סידן ליום החל משבוע 20 להריון, מה שעשוי להפחית ב-50% את PE. נשים שלא ילדו קודם לכן המצויות בסיכון נמוך, עשויות ליהנות מהשריית הלידה בשבוע ה-39 להריונן מה שעשוי להפחית PE סב-לידתי ב-35%.
אבחון:
ההגדרה המסורתית של PE היא הופעה חדשה של יתר לחץ-דם ופרוטאינוריה בשבוע ה-20 להריון או מאוחר יותר. סקירה סיסטמטית של 33 מחקרים תצפיתיים, בהם שותפו במקובץ 9,426 נשים עם חשד ל-PE, הראתה קשר בין חוסר-איזון אנגיוגני ותוצאי הריון בלתי רצויים (Lim וחב' ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2021), כולל כאלה שהתרחשו במועד הלידה (Lai וחב' ב-American Journal of Obstetrics & Gynecology משנת 2021).
על בסיס ממצאים אלה חוסר איזון אנגיוגני הפך מהדו"ח של החברה הבינלאומית לחקר יתר-לחץ-דם בהריון משנת 2021 לחלק ההגדרה של PE (Magee וחב' ב-Pregnancy Hypertension משנת 2022).
התרחיש של PE סווג לתת קבוצות על בסיס מועד הופעת התסמינים במהלך ההיריון. נשים עם הסתמנות מוקדמת שלPE (לפני שבוע 34 להריון) נמצאות בסבירות גבוהה יותר מאשר נשים עם הסתמנות מאוחרת של PE )לאחר שבוע 34 של ההריון), לסבול ממעורבות איברי-קצה כגון תפוקת לב נמוכה יותר ותנגודת וסקולרית היקפית גבוהה, זאת לצד גדילה מוגבלת של העובר (Masini וחב' ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2021).
בנשים עם PE מאוחרת (המתרחשת בלפחות 70% מכלל מקרי (PE, משקל היילוד בדרך כלל נורמלי או אפילו מוגבר, תפוקת הלב של האם עשויה לעלות, והתנגודת של כלי הדם ההיקפיים יכולה להיות מופחתת או מוגברת (Gibbone וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2022).
נמשיך ונדון ב-preeclampsia במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
19/06/2022
