רמת פוספט נמוכה בדם hypophosphatemia סיבותיה והטיפול בה

רמת פוספט נמוכה בדם (hypophosphatemia): סיבותיה והטיפול בה

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

זרחן (phosphor) הוא מינראל חיוני הנמצא בטבע בדרך כלל כשהוא קשור לחמצן כזַרְחָה (phosphate). במבוגר בריא שמשקלו 70 ק"ג, הכמות הכוללת של זרחן בגופו היא כ-700 גרם, מתוכה כ-80% מקורו בשלד בצורת הידרוקסי-אֲפּטיט עם סידן, 9% מהזרחן מקורם בשריר השלד, 10.9% מהזרחן מקורו באברים פנימיים, ורק 0.1% מופיע בנוזל חוץ-תאי. רמת הזרחן בתוך התאים גבוהה פי-100 מרמתו מחוץ לתאים, ובתוך התאים רוב הזרחן מופיע כחלק מתרכבות אורגניות כמו קראטין-פוספט וכן כאדנוזין תלת-פוספט (ATP), שהיא המולקולה החשובה ביותר ליצירת אנרגיה במערכות הגוף.

מאגר חשוב אחר של פוספט נמצא בכדוריות דם אדומות בצורת המולקולה 2,3-diphosphoglycerate המווסתת את מידת שחרור החמצן לרקמות מתאחיזתו על ידי החלבון המוגלובין שבתוך הכדוריות. פוספט הוא מרכיב חשוב של ממברנות התאים, כחלק משכבה הכפולה של ליפידים, בצורת פוספוליפידים; פוספט מהווה כמובן חלק חיוני בחומצות הגרעין DNA ו-RNA, הוא מרכיב במולקולות המווסתות את פעולת האנזימים בגופנו, שלבים קריטיים בקרישת הדם, ותפקידים חשובים המערכת החיסון שלנו. פוספט פועל כ-buffer, לשמירה על מאזן החומציות (pH) של הדם והשתן, ורמתו הממוצעת בדם 3.9 מילימול` לליטר. המקטע האורגני של פוספט הוא בצורת תרכובות פוספט של סוכרים, חלבונים ולשומנים בגוף, אם כי בדיקות מעבדה מודדות את הפוספט הלא-אורגני (inorganic), כאשר כ-10% מהפוספט הלא-אורגני בדם קשור לחלבונים ו-5% ממנו מופיע קשור לסידן, מגנזיום ונתרן.

הרמה הנורמאלית בנסיוב של פוספט לא-אורגני היא בתחום שבין 0.80- ו-1.45 מילימול` לליטר או 2.5 עד 4.5 מיליגרם לדציליטר, כאשר רמתו בילדים גבוהה יותר וביילודים היא אף כפולה מזו שבמבוגרים. רמת הפוספט בדם נקבעת ע"י רמתו במזון הנצרך, ספיגתו במעי, ספיגתו באבוביות הכליה (tubuli) והפרשתו בשתן ובצואה. חסר של פוספט כתוצאה ממזון בלתי מאוזן היא תופעה בלתי שכיחה, שכן ניתן לקבל פוספט ממגוון רב של סוגי מזון: מאכלים עתירי-חלבון כמו מוצרי חלב, ביצים, בשר למיניו ודגים, אפונה ושעועית, תרד, כרוב-עלים, וירקות עלים ירוקים אחרים, אגוזים ושוקולד-כל אלה מקורות עשירים של פוספט. דיאטה ממוצעת מספקת מדי יום 800-1500 מיליגרם של פוספט.

הבה נעקוב אחר מסלולו של פוספט בגופנו מרגע הגעתו מהמזון. מבוגר קולט במזונו בממוצע 1,400 מיליגרם פוספט ביום, כאשר כ-70% מכמות זו (כ-1,100 מיליגרם) נספגים במעי הדק בתהליך של טרנספורט התלוי בנתרן וכן נתמך על ידי ויטמין D בצורת ה-1,25-dihydroxyvitamin D3 שלו. הורמון הפארא-תירואיד (PTH) וכן דיאטה דלת פוספט, מעודדים ספיגת פוספט במעי, ואילו דיאטה עשירה במיוחד בפוספט מדכאת את ספיגת פוספט במעי על ידי השפעתה על ויטמין D.

ריכוזים נמוכים של פוספט בנוזלי הגוף החוץ-תאיים, מעודדים בכליה את פעולת האנזים 25-hydroxyvitamin D3 1α-hydroxylase, מה שמגביר את סינטזת צורת הדו-הידרוקסיל של ויטמין D, המגביר כזכור את ספיגת הפוספט במעי. במעי מופרשים מדי יום בעיקר דרך הרוק או דרך חומצות מרה כ-200 מיליגרם פוספט, ובסך הכל מופרשת מדי יום כמות של 500 מיליגרם של פוספט בצואה. העצמות בגוף אדם בוגר סופגות מדי יום כ-210 מיליגרם פוספט מן הנוזל החוץ-תאי החיוני לבניית העצם, אך במצב של שיווי משקל ברקמה זו, ככמות העצם הנוצרת כזו כמות העצם הנספגת, וכך משתחררת לנוזל החוץ-תאי אותה כמות של 210 מיליגרם פוספט.

הכליות הן הכלי החשוב ביותר לוויסות רמת הפוספט בדם, תוך שהן דואגות לכך שכמות הפוספט של 900 מיליגרם המופרשת בשתן מדי יום, שווה בדיוק לכמות הפוספט הנספגת במעי. הפוספט מסתנן בחופשיות דרך פקעיות הכליה (glomeruli) ומדובר בכמות יומית של כ-7,000 מיליגרם, כאשר 85-90% מכמות זו או כ-6,100 מיליגרם, נספגים מחדש באבוביות הכליה וחוזרים לדם, באופו שרק 900 מיליגרם פוספט מופרשים מדי יום בשתן. עיקר הספיגה-מחדש של פוספט באבוביות הכליה, מתרחש במנגנון התלוי בריכוזי נתרן, ואותרו עד כה 3 חלבונים (transporters) האחראים לתהליך ספיגה זו באבוביות, כאשר אחד מהם (type 2) אחראי לכ-85% מכלל הפוספט הנספג מחדש באבוביות וחוזר לגוף. מנגנון הספיגה מחדש של פוספט באבוביות בכליה מושפע מגורמים רבים:

ספיגה זו מתגברת במצבים של דיאטה דלת פוספט, כתוצאה מפעולת הורמון הגדילה GH או growth hormone, כתוצאה מפעולת אינסולין וכן הורמון בלוטת התריס T3, כתוצאה מפעולת דו-הידרוקסיל ויטמין D וכן בדיאטה עשירה בסידן או אשלגן. לעומת זאת, ספיגה זו נחלשת במצבים של דיאטה עשירה בפופסט, כתוצאה מפעילות מוגברת של ההורמון PTH, המחליש את פעולתם של שלושת הטרנספורטרים, מה שמגביר את הפרשת פוספט בשתן. כן תחלש הספיגה מחדש של פוספט באבוביות, על ידי פעולת גלוקו-קורטיקו-סטרואידים, על ידי ההורמון קלציטונין, בשעת צום במצבי חסר באשלגן, באנשים בגיל מתקדם, במצב של חסר סידן כרוני ובנטילת תרופות מְשַתנוֹת (diuretics).

ראוי להקדיש תשומת-לב למשפחת חלבונים שהתגלתה רק לאחרונה והידועים כ-phosphatonins, שתוארו לראשונה בשנת 2004 ואשר תפקידם להגביר הפרשת פוספט בשתן. נמצא שבמטופלים עם מחלה ממאירה הכרוכה בפריכות העצמות (osteomalachia) נוצרים אותם חלבונים המוגדרים כפוֹספטוֹנינים, המגבירים הפרשת פוספט בשתן ומקטינים בהתאם את רמתו בדם. חלבונים אלה שונים בפעולתם מההורמון PTH, ופעולתם אינה מתבצעת בעזרת cyclic AMP, הנחשבת למתווך קלאסי של פעולת הורמונים וחומרים מפעילים אחרים בגופנו. הפוספטונינים מושפעים בעיקר על ידי שני גורמים: FGF או fibroblast growth factor 23 וכן חלבון תווך נוסף הידוע כ-frizzled-reated protein-4, והשפעת הפוספטונינים היא על ידי עיכוב אותו טרנספורטר באבוביות הכליה המביא לספיגה מחודשת של פוספט, ועל ידי כך מגבירים הפוספטונינים את הפרשת הפוספט בשתן.

מצבי היפופוספטמיה יכולים להתרחש אף כאשר רמת הפוספט בגוף נורמאלית או אף מוגברת, ובשני מצבים אלה היפופוספטמיה תתרחש כאשר יש מעבר של פוספט מהמאגרים החוץ-תאיים אל תוך התאים. אם כפי שכבר צוין שטווח הריכוזים הנורמאלי של פוספט בדם היא 0.80-1.45 מילימול` לליטר, ניתן להגדיר שני מצבים של היפופוספטמיה : מתונה יותר כאשר ריכוז הפוספט הוא בתחום 0.32-0.65 מילימול` לליטר, וחמורה יותר בריכוזי פוספט הנמוכים מ-0.32 מילימול` לליטר. מצב של היפופוספטמיה נמצא לפי מחקרים במדינות שונות ב-0.2-2.2%, אך מצב של היפופוספטמיה עלול להגיע במספר מצבים קליניים עד כדי 30% מכלל גברים אלכוהוליסטים המגיעים לאשפוז, 75% מכלל אלה בטראומה רצינית, 65% מאלה המתאשפזים עם מצבי דלקת, 80% מבין אלה עם אלח-דם (ספסיס) ו-21% מתוך אלה הסובלים ממחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD).

הסיבות להיפופוספטמיה: קיימות 3 סיבות עיקריות למצב זה כמו ספיגה מופחתת של פוספט במעי, מעבר פוספט מנוזלים חוץ-תאיים אל תוך התאים ואיבוד מוגזם של פוספט בשתן. ספיגה מופחתת של פוספט תיתכן במצבים של תזונה חסרה לאורך זמן (malnutrition), הקאות ממושכות, שלשולים, חסר בוויטמין D או שימוש בתרופות למניעת חומציות במערכת העיכול (antacids) כגון Tums או פּפּט-בּיסמל הסופחים פוספט. ברוב המקרים בהם מוצאים היפופוספטמיה, אחראי לכך מעבר של פוספט מהפאזה החוץ-תאית פנימה אל תוך התאים. מצב זה מתהווה בעיקר במקרים של עירוי תוך-ורידי של גלוקוזה, מה שמשרה הפרשת אינסולין מבלוטת הלבלב המדבירה החדרת גלוקוזה ופוספט לתוך התאים, בעיקר תאי כבד ושריר.

מצב נוסף בו עלול פוספט "להידחף" אל תוך התאים ידוע כ"תסמונת ההזנה מחדש" או ה-refeeding syndrome באנשים במצבי תזונה לקויה ביותר כמו אלה עם אנורקסיה או אלכוהוליסטים, המוזנים לראשונה לאחר תקופת רעב ארוכה, מה שגורם ל"זרימה" של פוספט את תוך התאים וחסר רציני שלו בדם. תופעה זו נצפתה לראשונה באופן דרמטי בתקופת מלחמת העולם השנייה, כאשר שבויים בריטיים חולצו בבורמה מידי שוביהם היפאנים. גם בחולי סוכרת הנקלעים למצב של חמצת קֶטטית (ketoacidosis) והמטופלים באינסולין, נפגשים במצב דומה של היפופוספטמיה כתוצאה ממעבר פוספט אל תוך התאים. הורמונים וחומרים אחרים הממריצים חדירת פוספט אל תוך התאים הם גְלוּקָגן, דופאמין, אדרנלין וכן תרופות הפועלות על הקולטנים ה-β אדרנרגיים הידועות כ-2 agonistsβ כגון Ventolin הנלקח להקלת התקפי אסתמה, כל אלה גורמים להיפופוספטמיה.

סיבה נוספת למצבי היפופוספטמיה במאושפזים במצב של בססת נשימתית (respiratory alkalosis), מצב בו הדם בסיסי, כיוון שמצב של נשימה עמוקה או מהירה (hyperventilation) מפחית את רמת דו תחמוצת הפחמן (CO2) בדם. מצב של היפרוונטילציה נגרם לעתים קרובות במצבי חרדה, וכן בחולים עם כאב, צמקת הכבד, ספסיס, באלה עם רמת חמצן נמוכה בדם המונשמים, או באלה המקבלים מינון יתר של אספירין.

הנפילה ברמת דו תחמוצת הפחמן בדם, תביא בדיעבד לירידה ברמתו גם בתאים, מה שיעלה את ה-pH התאי, מה שמעודד את תהליכי פרוק הסוכר גלוקוזה בתהליך הידוע כגליקוליזה הצורך פוספט ולכן המולקולה האחרונה תחדור לתאים. תסמונת אחרת בה מושרית תנועה של פוספט לתוך התאים, היא תסמונת "העצם הרעבה" המתאפיינת בשקיעה מסיבית של סידן ופוספט בעצם, והמתרחשת לאחר ניתוחים להרחקת בלוטת יותרת התריס (parathyroid) באלה הסובלים זמן ממושך מפעילות-יתר של בלוטה זו. ספיגה מרובה של פוספט על ידי תאים ניתן למצוא גם במצבים בהם יש קצב חלוקות מהיר של תאים, כמו באלה עם ממאירויות של תאי דם.

איבוד של פוספט בשתן: אחד המצבים הקלאסיים התורמים לאיבוד מוגבר של פוספט בשתן הוא פעילות יתר של יותרת בלוטת התריס (hyperparathyroidism), בכך שההורמון המיוצר על ידי בלוטה זו- PTH, מעכב את פעולת הטרנספורטר המביא לספיגה מחדש של פוספט באבוביות הכליה. גם באלה הלוקים בתסמונת Fanconi, בה יש פגיעה באבוביות הכליה יתרחש מצב של היפופוספטמיה, באלה עם חסר של ויטמין D כמו גם במצבים של חמצת מטבולית ובנטילת תרופות מְשַתנוֹת.

מצבים משולבים הגורמים להיפופוספטמיה: לעתים שילוב של גורמים אחדים גורם לרמת פוספט נמוכה בדם. לדוגמה החולה האלכוהוליסט, בו יש בדרך כלל תזונה דלה של פוספט וויטמין D, הוא סובל משלשולים כרוניים, ויש בו השפעה רעלנית ישירה של האלכוהול על האבוביות בכליה. בהגיעו לבית החולים עלולים מספר גורמים נוספים להתווסף ולהחמיר את ההיפופוספטמיה כגון עירוי תוך-ורידי של גלוקוזה, התפתחות בססת נשימתית כחלק מתסמיני הגמילה מאלכוהול, ספסיס או צמקת הכבד. דוגמה נוספת להיפופוספטמיה היא החולה שלאחר ניתוח. אצלו מדובר בעירוי סוכר, בססת נשימתית ורמה גבוהה של קטכולאמינים. גם באלה עם כוויות חמורות נמצא היפופוספטמיה.

ההתבטאות הקלינית של חסר בפוספט: שני מנגנונים עיקריים אחראים לתסמינים של חסר פוספט, ירידת ברמת ATP בתא וכן ירידה ברמת 2,3-diphospholycerate. תסמינים אלה מתחילים להופיע כאשר רמת הפוספט בדם יורדת אל מתחת לריכוז של 0.32 מילימול` לליטר או 1.0 מיליגר` לדציליטר. נסקור כאן את השפעת חסר פוספט על מערכות הגוף השונות: א. מערכת השרירים והעצם-חסר כרוני של פוספט עלול לגרום לכאבי שרירים, חולשה וכאבי עצם. לעתים חסר חריף של פוספט עלול לגרום לפגיעה חמורה יותר ברקמת שריר ולתופעה הידועה כרבדומיוליזה. ב. המערכת הקרדיו-וסקולארית-כשל תפקודי של שריר הלב עלול להתרחש בחסר של ATP בתאי השריר ועל ידי עירוי של פוספט ניתן היה לשפר באופן משמעותי את התפוקה של חדר הלב השמאלי באלה שרמת הפוספט שלהם הייתה נמוכה (בתחום שבין 0.23 עד 0.46 מילימול` לליטר).

כמו כן נמצא קשר בין היפופוספטמיה ואי-סדירות של קצב הלב. ג. מערכת הנשימה-חסר בפוספט נכרך בכשל נשימתי ואמנם עירוי פוספט שיפר משמעותית את פעולת הסרעפת. ד.מערכת העצבים-מטופלים עם היפופוספטמיה חריפה לקו בנוירופתיה מרכזית והיקפית, כולל חישות מדומות (paresthesia) ורעידות שהשתפרו במתן טיפול בפוספט. כמו כן יוחסו להיפופוסטמיה הפרעות נוירופסיכיאטריות, פרכוסים, תרדמת (coma), ותמונה הדומה לתסמונת Wernicke האופיינית לחסר בוויטמין B1. ה. מפגעים המטולוגיים- חסר פוספט עלול לגרום לתמס תאי דם אדומים (המוליזה), בעיקר בגלל הפחתה ברמת ATP בתאים העלולה לגרום לשינויים בממברנת התאים. מתן פוספט בטיפול משלים החזיר לתקנם את שלמות כדוריות הדם.
חסר פוספט נכרך גם עם תנועה פגומה של גרנולוציטים (chemotaxis) ושיבוש תהליך בליעת גופים זרים על ידי תאי הדם הלבנים (פגוציטוזיס). תופעה זו עשויה להסביר את אלח הדם (ספסיס) במטופלים היפופוספטמיים. עירוי של פוספט אמנם שיפר את תפקוד הלויקוציטים.

הטיפול במצבי היפופוספטמיה: הטיפול הנקבע על פי הסיבה שגרמה למצב זה ולחומרת התסמינים יכול להיות פשוט עד כדי שתיית ליטר של חלב דל-שומן המכיל כ-1 גרם פוספט, או על ידי נטילת טבליות של סודיום פוספט או פוטסיום פוספט, אם כי יש שטיפול זה גורם אצלם לשלשולים. יש שמצבי היפופוספטמיה חמורה מחייב עירוי תוך-ורידי של פוספט, במינונים שונים: מרשם Vannatta מספק בעירוי של 12 שעות כ-280 מיליגרם פוטסיום פוספט, וישנם צורות עירוי הנמשך 6 שעות ובהן מספקים 2.5 עד 5.0 מיליגרם פוספט לכל ק"ג משקל גוף. יש כמובן לנטר באופן צמוד את רמת הפוספט בדם לאחר עירויים כאלה, כאשר תופעות הלוואי המקובלות שלהם הם ירידה ברמת הסידן בדם (היפוקלצמיה), שקיעת סידן ברקמות שונות, עלייה ברמת האשלגן (היפרקלמיה) כתוצאה ממתן מלחי אשלגן של פוספט, ובדומה גם היפרנתרמיה וחמצת מטבולית.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע