רמות סידן ודום לב – האם רמת סידן נמוכה בנסיוב מהווה גורם סיכון למוות מדום לב ?

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

האפידמיולוג-קרדיולוג האמריקני הידוע Mozaffarian וחב', קבעו במאמר משנת 2015 ב-Circulation שמדי שנה נפטרים בארה"ב כ-300,000 איש ואישה מדום לב פתאומי.
כלומר 1 מכל 1,000 אמריקנים מתחיל את יומו ואינו יודע שלא יֽסַיימוֹ.
אך מה שראוי אולי יותר לציון היא העובדה שלמעלה מ-50% מהגברים, וכמעט 70% מהנשים
שדום לב גורם למותם, לא היו בעלי היסטוריה קלינית של מחלת-לב, לפני האירוע הקטלני
(Albert וחב' ב-Circulation משנת 2003(.
נראה אם כן שחשוב לנסות ולאתר גורמי סיכון לתרחיש האמור, על מנת להפחית את הסיבות
לאירוע קטלני זה באוכלוסייה הכללית. 

אי-סדירות של אלקטרוליטים דוגמת אשלגן ונתרן ידועה כמשרה או מסייעת
להפרעות בקצב הלב שעלולות לגרום לדום-לב (El-Sherif ו-Turitto ב-Cardiology Journal משנת 2011). מעניין,
שרמות מוגברות כמו גם מופחתות של אלקטרוליטים כרוכות בתופעות קרדיו-וסקולאריות
שליליות, כיוון שנדרש איזון עדין של רמות האלקטרוליטים בוויסות של ריגוש הלב, שאם
לא כן הפרעות קצב עלולות להיות קריטיות.
לדוגמה, מצבים של עודף אשלגן או חסר שלו, יכולים לגרום להפרעת קצב לב קטלנית, ואכן
הדרך המקובלת בהוצאה להורג היא בהזרקה תוך ורידית של תמיסת KCl מרוכזת, רחמנא ליצלן.
יתרה מכך, חסר אשלגן, או היפוקלמיה, הוא הגורם המרכזי לדום לב באנשים עם הפרעות
אכילה.
ידוע גם שרמות מוגברות של מגנזיום בנסיוב (Naksuk וחב' ב-American Journal of Medicine משנת 2017) אך גם רמות נמוכות של מגנזיום (Kieboom וחב' ב-Journal of American Heart Asssociation) כרוכות בתמותה מדום לב.
לעומת זאת, היפרנתרמיה או היפונתרמיה דווקא אינם כרוכים בהפרעות קצב שעלולות לגרום
לדום לב.  

ההשפעות של סידן על התפתחות הפרעות קצב ודום-לב פחות ברורות, זאת
למרות התפקיד הקריטי של סידן תוך-תאי בוויסות של הפיזיולוגיה הקרדיו-וסקולארית.
יוני סידן הם מהחשובים במולקולות הקשורות לאיתותים ביוכימיים תוך-תאיים כמעט בכל
תאי הגוף, וחשיבותם קריטית בוויסות האלקטרו-פיזיולוגיה של הלב.

קיים גרדיאנט (מפל) גבוה של ריכוזי סידן החוצים את הממברנה של תא שריר הלב הבריא
(הידועה כסַרקוֹלֶמָה), שכן ריכוז יוני סידן בתוך תא שריר זה הוא כ-0.1 מיקרומולר,
בעוד שריכוזם מחוץ לתאים הוא כ-2 מילימולר, כלומר הפרש ריכוזים של פי-20,000.
ההסדרה של היחס בין רמת הסידן התוך-תאי והחוץ-תאי היא קריטית ביותר לפעולת תאי
שריר הלב, וחייבת להיות הקפדה על שמירת סידן תוך-תאי בריכוז נמוך.
שינויים בריכוז הסידן התוך תאי מאותתים לתהליכים תוך-תאיים, כאשר עלייה בריכוז
הסידן התוך-תאי, מגרה להתכווצות השריר.
התא שומר על ריכוז נמוך של סידן תוך-תאי ע"י משאבת הסידן. משאבת הסידן המצויה
בקרום התא מוציאה סידן מתוך התא החוצה והמשאבות המצויות באברונים כמו המיטוכונדריה
והרטיקולום האנדופלזמי שואבות סידן לתוך אברונים אלה ליצירת מאגרי סידן. משאבת
הסידן היא משאבה אלקטרוגנית, שיוצרת מתח חשמלי על פני הקרום כתוצאה מהעברת הסידן.

לכן, ריכוזי סידן תוך-תאי נמצאים תחת פיקוח הדוק בתאי שריר הלב
(קרדיומיוציטים), שכן חשיבותם רבה בתהליכי ריגוש-התכווצות ופוטנציאל הפעולה הקרדיאלית
(Eisner וחב' ב-Circulation Research משנת 2017).

אי היכולת לשמור על סידן תוך-תאי בריכוזים נמוכים כרוכה בדרך כלל
בפתולוגיה של הלב, הבאה ביטוי בהפרעות קצב קטלניות (Landstrom וחב' ב-Circulation Research משנת 2017).
ההומאוסטאזיס של סידן חוץ-תאי, נשמר אף הוא בקפידות, ותלוי במאזן בין צריכת סידן
מהמזון, ספיגת סידן במעי, ותהליכי בניית העצם.
רמות סידן חוץ-תאי מווסתות על ידי ההורמון הפארא-תירואידי (PTH), על ידי רמת סידן יוני בדם, ועל ידי רמת די-הידרוקסי-ויטמין D, כמו גם על ידי הקולטנים של אלה (Peacock ב-Clinical Journal of the American Society of Nephrology משנת 2010). תחום הנורמה של סידן בדם הוא
8.7-10.2 מיליגרם/דציליטר, כאשר 50% מסך הסידן בדם מופיע כסידן יוני חופשי, 40%
ממנו קשור לאלבומין, ועוד 10% קשור כקומפלקס עם זרחן, קרבונאט, ואוקסאלאט.
היפוקלצמיה והיפרקלצמיה מייצגים מצבים של מאזן סידן פגום, וכרוכים עם אי-סדירות
קרדיו-וסקולארית:
היפרקלצמיה קשורה ליתר לחץ-דם, להיפרטרופיה של חדר הלב השמאלי, להסתיידות כלי-דם,
לקיצור המקטע QT בא.ק.ג, ולהפרעות קצב. היפוקלצמיה כרוכה
באי-ספיקת לב, בהארכת המקטע QT, ובהפרעות קצב מסכנות
חיים (Fong ו-Khan ב-Canadian Family Physician משנת 2012).

מספר מחקרים שעקבו אחר מטופלים לפרקי זמן ארוכים, הגיעו למסקנה שרמות
סידן גבוהות שנקבעו בבסיס מחקרים אלה, היו כרוכות בעלייה משמעותית של תמותה מסיבות
כלשהן, אך בעיקר תמותה מסיבות קרדיו-וסקולאריות, אם כי הסכנה של דום לב לא נקבעה
במחקרים אלה (Leifsson ו-Ahren ב-Journal of Clinical Endocrinology
& Metabolism משנת 1996, ו-Grandi וחב' ב-Heart משנת
2012).
אך ממצאי שני מחקרים אלה, לא נתמכו על ידי מחקרים אחרים, כאשר הנימוק העיקרי הוא
שמאזן סידן בדם עשוי להשתנות עם הגיל כיוון שתפקודי הכליות מתחילים לדעוך לאחר גיל
40 שנה, תוך האצת דעיכה זו בגיל המתקדם.
בנוסף, רמות ההורמון PTH נוטות
לעלות, בעוד שספיגת סידן במעי נוטה לפחות עם הגיל. לכן, קביעת הרמה הבסיסית של
סידן לפני עשרות שנים עלולות לא לשקף את רמת הסידן בזמן התרחשות האירוע הלבבי.  

בחוברת אוקטובר 2017 של Mayo Clinic Proceedings מתפרסם מחקרם של Yarmohammadi וחב', שקובע שרמות נמוכות
של סידן בנסיוב כרוכות בדום-לב באופן בלתי תלוי בגורמי סיכון אחרים.
נתונים אלה מהווים חלק מסקירה על מוות בלתי-צפוי במדינת Oregon במדגם של כמיליון אנשים בני 18 שנה ומעלה, שהיו תחת מעקב מראשית
2002 ועד לסוף 2015. לכל המשתתפים במחקר היו נתונים מתועדים של רמת פינוי קראטינין
ושל רמות האלקטרוליטים בדם באופן שיאפשר התאמה לתפקוד הכליות.
לגבי כל אלה עם אירוע של דום לב, הדרישה הייתה לזמינות של נתוני רמות אלקטרוליטים
ופינוי קראטינין, בתחום הזמן של 90 יום לפני האירוע הקטלני.
יצוין שבמדגם זה אירועי דום-לב היו שכיחים יותר בקרב שחורים, בקרב חולים סוכרתיים,
ובקרב אלה עם מחלת כליות כרונית. באנליזה רב-משתנית (multivariate), נמצא שרמות סידן הנמוכות מ-8.95 מיליגרם/דציליטר, היו כרוכות
בעליה של פי-2.3 באירועים המדוברים, בהשוואה לרמות סידן שהיו גבוהות מ-9.55
מיליגרם/דציליטר.
כל ירידה ב-1.0 מיליגרם/דציליטר ברמת סידן, הייתה כרוכה בעליה של 60% בסיכון
לאירוע דום-לב. נראה שמחקר זה הוא הראשון המראה שרמת סידן נמוכה בטווח  של 3 חודשים מהאירוע, כרוכה באופן בלתי-תלוי
בהגברת הסיכון לאירוע זה באוכלוסייה הכללית.

המנגנון דרכו רמת סידן נמוכה עלול לגרום למוות פתאומי מדום-לב, עדיין
אינו ברור. מטופלים עם דום-לב, היו בעלי מקטע QT מוארך, מה שמצביע על אירוע הפרעת קצב כגורם פוטנציאלי.
אכן, היפוקלמיה, היפומגנזמיה והיפוקלצמיה, ידועים כגורמים להארכת מקטע QT שנמצא גורם סיכון בלתי תלוי למוות מדום לב באוכלוסייה הכללית (Straus וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2006).
יש מספר השפעות של היפו-קלצמיה על האלקטרו-פיזיולוגיה של הלב: לדוגמה, ברמות
נמוכות של סידן בנסיוב, עלול לפחות השטף (influx) של סידן דרך תעלת הסידן
מטיפוס L, מה שיוביל לדה-פולריזציה מופחתת ולהקטנת
פוטנציאל הפעולה הלבבי.
יחד עם זאת, רמת סידן נמוכה יכולה להוביל לאינאקטיבציה איטית יותר של תעלת הסידן
מטיפוס L, שעשוי להאריך את פתיחתן של תעלות הסידן
באופן שיסייע לפוטנציאל הפעולה הלבבי, ויאריך את מקטע QT.
בנוסף להשפעותיו על האלקטרו-פיזיולוגיה הלבבית, היפו-קלצמיה יכולה להביא להתפתחות
של קרדיו-מיופתיה ואי-ספיקת לב, שכשלעצמה עלולה להגביר אירועים קרדיו-וסקולאריים
ותמותה (Wang וחב' ב-Science Report משנת
2016).

עוד מספר עובדות ראויות להיאמר: רמות נמוכות סידן במטופלי דיאליזה
כרוכות בהגברת הסיכון לאירועי דום לב בחולים אלה (Pun וחב' ב- Clinical
Journal of the American Society of Nephrology משנת 2013).
בנוסף, באזורים בארה"ב בהם אספקת המים לשתייה מתאפיינים בריכוז גבוה יותר של
סידן במים, נרשמו אחוזים נמוכים יותר של אירועים קרדיו-וסקולאריים (Dawson וחב' ב-American Journal of Clinical
Nutrition משנת
1978).
יחד עם זאת, ישנם דיווחים המצביעים דווקא על נטייה לעלייה במספר האירועים
הקרדיו-וסקולאריים כגון דום-לב בנשים בגיל חידלון הווסת הנוטלות מדי יום תוספי
סידן כדי להימנע מאוסטאופורוזיס, מה שמגביר אצלן את רמת סידן בדם (Bolland וחב' ב-British Medical Journal משנת 2008). כלומר, לא
ברור האם רמות סידן בדם כרוכות באירועי דום-לב באוכלוסייה הכללית.

מחקרם המדובר של Yarmohammadi וחב' בחן 267 אירועי
פטירה מדום-לב שהתרחשו במהלך 14 שנות המעקב של מחקר זה (אשר 177 או 66% מתוכם היו
גברים), וכן 445 משתתפים במחקר זה שלא עברו דום-לב (אשר 314 או 71% מתוכם היו
גברים).
תוצאות המחקר היו כדלקמן: מקרי דום לב היו שכיחים יותר בקרב שחורים (31 מקרים או
12%) בהשוואה ללבנים (14 מקרים או 3%), עם דרגת מובהקות של p<0.001; מקרי דום-לב היו שכיחים יותר בקרב חולי סוכרת (122 מקרים או 46%)
מאשר בקרב אלה ללא סוכרת (126 מקרים או 28%), עם דרגת מובהקות של p<0.001); מקרי-דום לב היו שכיחים יותר בקרב אלה עם
מחלת כליות כרונית (102 מקרים או 38%) מאשר אלה ללא מחלת כליות (73 מקרים או 16%),
עם דרגת מובהקות של p<0.001). באנליזה רב-משתנית (multivariable) נמצא שכל ירידה של 1 מיליגרם/דציליטר ברמת
סידן בדם, שוות-ערך לעלייה של 60% בסיכון לדום-לב. כמו כן נמצא שרמות סידן הנמוכות
מ-8.95 מיליגרם/דציליטר כרוכות בעלייה של פי-2.3 בסיכון לדום-לב, בהשוואה לרמות
סידן הגבוהות מ-9.55 מיליגרם/דציליטר.

בעלי המחקר המדובר, מעלים מספר הסברים אפשריים לקשר לכאורה בין רמות
סידן נמוכות, עם המוּגבּרוּת לכאורה בסיכון לדום-לב. ראשית, רמות סידן נמוכות יכולות
להאריך את משך פוטנציאל הפעולה (action potential).
אם רמות סידן נמוכות דיין או כאשר קיימים גורמים נוספים שיכולים להאריך את מקטע QT, יכולות להתרחש הפרעות קצב המסכנות חיים, ובעיקר זו הידועה כ- torsades de pointes, שהיא סוג של קצב לב מוגבר חדרי מאופיין גם
בירידה בלחץ דם עורקי, שיכול לגרום להתעלפות.
אף על פי שזוהי הפרעת סדר נדירה, היא יכולה לגרום לפרפור חדרים, שללא
התערבות רפואית יגרום למוות מיידי. Torsades
de  pointes מאופיין על ידי מקטע QT ארוך, והוא נגרם על ידי התכווצות
חדרים מוקדמת (Akiyama וחב' ב-Journal of Electrocadiology משנת 1989, ו-Drew וחב' ב-Circulation משנת 2010). אפשרות זו
נתמכת על ידי ממצאי המחקר האמור בו נמצאו מקטעי QT ארוכים מהנורמאלי ברמות סידן נמוכות.

שנית, רמות סידן נמוכות נכרכו באי-ספיקת לב ובפגיעה בתפקוד דיאסטולי
של החדר השמאלי (Gromadziński וחב' ב-Journal of Cardiology משנת 2014) בחולים במחלת כליות כרונית.
שלישית, יש תיעוד לכך שרמות סידן חוץ-תאי נמוכות, נמצאו מגבירות מות תאים מתוכנת
(אפופטוזיס) על ידי MacDonald וחב' ב-Trends in Neuroscience משנת 2006). רביעית, רמות סידן נמוכות
עלולות להעלות רמת ההורמון PTH, שגם כן נכרכה בהשפעות
מזיקות למערכת הקרדיו-וסקולארית (Saleh וחב' ב-European Heart Journal משנת 2003 ו-Schülter וחב' ב-American Journal of Physiology משנת (1992.

אך זהו כאמור מחקר מבודד, ויידרש מחקר רב נוסף כדי להיווכח האם תתרחש
אמנם תועלת לבבית, אם אלה עם רמות סידן נמוכות יצרכו תוספי סידן כדי לשפר מדדים
לבביים. נכון להיום טיפול כזה אינו מומלץ.
נציין שמחקר Iowa
State Health Study , שתוכנן כמחקר
פרוספקטיבי במדגם של 34,486 נשים בגיל המעבר ללא היסטוריה של מחלת לב איסכמית,
טיפול פומי בסידן הביא להפחתת התמותה ממחלת לב איסכמית (Bostick וחב' ב-American Journal of Epidemiology משנת 1999). אך לעומתו מחקר אקראי ומבוקר כנגד פלצבו שנערך
בניו-זילנד במדגם של 1,471 נשים בגיל המעבר, נמצא דווקא שאוטם שריר לב היה שכיח
יותר בקרב אלה שטופלו בסידן בהשוואה לאלה שטופלו בפלצבו במעקב שנמשך 5 שנים (Bolland וחב' ב-British Medical Journal משנת 2008).

נראה אם כן שלבנו אינו מגלה את כל סודותיו בקלות יתרה, וסוגיית ההשפעה
"השלילית" של רמות סידן נמוכות, לא באה על פתרונה בנקודת זמן זו.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.