רוֹזיגְליטַאזוֹן (rosiglitazone): תרופה נוספת בסאגה המתמשכת של תרופות שתהילתן הייתה קצרה
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
נראה שלרשימת התרופות שהייתה להן עדנה בהיותן תרופות מובילות בשימוש על ידי מיליונים רבים, אך בהמשך הוסרו בחיפזון מעל המדפים כאשר התגלה צידן האחר, תצטרף בימים הקרובים התרופה המבטיחה לחולי סוכרת type 2, רוזיגליטאזון (rosiglitazone). הכול זוכרים את גורלם של ההורמונים החלופיים לנשים בגיל המעבר, את משכך הכאבים Vioxx ודומיו, את torcetrapib שנועד להעלות את רמת הכולסטרול ה"טוב" HDL.
תרופות אלה ועוד רבות אחרות, שיצאו לשוק בקול תרועה רמה, והובילו בתחומי הטיפול השונים. אנשי התעשייה הפרמצבטית נוהגים לכנות תרופות פופולאריות כאלה כ-blockbusters שכל אחת מהן גורפת רווחים של מיליארדי דולרים בשנה.
אך בשלב מסוים, לעתים אך חודשים אחרים לאחר שיצאה התרופה לציבור הרחב, התגלה לפתע שיש לה פן שלילי, שלא היה ידוע בעת אישורה הסופי על ידי ה-FDA, ויש אומרים "אולי הוצנע" מעיני ועדות האישור של ה-FDA, על ידי החברה המייצרת אותה.
מסתבר שכלל אינה נדירה תופעה זו של תרופות המקבלות את האישור המחמיר בדרך-כלל של ה-FDA, ונצרכות על ידי מיליונים רבים ברחבי העולם, עד כי מתגלה שתופעות לוואי חמורות שלהן, עלולות אף לסכן חיים ומאמרים רבים מנסים לתהות על הסיבות לכישלונות פרמצבטיים אלה, כמו גם לדון על דרכים למניעתן בעתיד.
בחוברת New Engand Journal of Medicine מתאריך 24 במאי 2007, מתפרסם מאמר מערכת חריף בתוכנו, המתייחס למקרה האח
באותה חוברת של כתב העת הרפואי היוקרתי האמור, מתפרסם מאמר של Steven Nissen, הקרדיולוג הידוע מ-Cleveland Clinic באוהיו, בו הוא מתריע על כך שרוזיגליטאזון כרוך בהגברה ניכרת של הסיכון למקרי אוטם שריר הלב, ולמרות שמאמר זה היה מתוכנן במקור להתפרסם ב-14 ביוני, הוקדם פרסומו באופן יוצא-דופן בכתבי עת רפואיים מכובדים, כדי להזהיר את ציבור החולים בסוכרת type 2, המשתמשים העיקריים בתרופה זו, מפני שימוש נוסף בה.
נתאר תחילה את התרופה האמורה, תכונותיה ויתרונותיה המוכחים.
בסוף שנות ה-90 חלה פריצת דרך מרשימה בטיפול בסוכרת type 2, בפיתוח משפחת תרופות הידועה כ-thiazolidinedione או TZD, המחלישות את אי-הרגישות לאינסולין של חולים אלה.
תרופות אלה פותחו בדיעבד במהלך פיתוח אמצעים להורדת רמת שומנים בדם.
נמצא שעמידות לאינסולין נובעת משפעול חסר של קולטנים תוך-תאיים ממשפחת ה-PPAR או peroxisome proliferators activated-receptors, שתפקידם בוויסות אגירת שומן בתוך התא וניצולו.
הסתבר בהמשך שתרופות ממשפחת ה-TZD נקשרות לקולטני PPAR אלה הממוקמים בתוך גרעיני התאים, ובאופן יותר ספציפי לקולטן PPAR-gamma. החומרים הנקשרים בדרך-כלל לקולטנים אלה הם חומצות שומן חופשיות או איקוזנואידים כגון חומצת האומגה-3 הידועה כ-EPA. כאשר נקשרות אותן מולקולות לקולטן PPAR-gamma בגרעין התא, הן משפעלות את השעתוק (transcription) של גנים המשפיעים על חילוף החומרים של שומנים ושל הסוכר גלוקוזה. בין השאר הן מפחיתות את העמידות לאינסולין, וממילא מגבירות את הרגישות לאינסולין ומעודדות כניסת גלוקוזה לתאים וניצולו בתאי שריר, ברקמת השומן ובכבד, מה שמסייע לחולי סוכרת type 2; אך הן גם מעלות את רמות ההורמון Leptin ובכך מגבירים את התיאבון; הן מעלות את רמת ההורמון adiponectin ובכך מפחיתות את התנגודת לאינסולין בחולי הסוכרת המטופלים באותן תרופות ממשפחת ה-TZD.
שתי תרופות כאלה, rosiglitazone המשווקת כ- Avandia עלי ידיGalaxoSmith Klein , ו-pioglitazone המוכר בשם המותג Actos החלו להיות משֻווקות ב-1999, ויתרונן הגדול הוא בכך שהן מונעות בלבלב את הרס התאים יוצרי-אינסולין, המתרחש בשלבים מתקדמים יותר של חולים עם סוכרת type 2.
בשלב הראשון מיליוני חולים נטלו את 2 התרופות הללו שהשפעתן המיידית וקצרת הטווח היא בהורדת רמת הסוכר בדם בערך ב-25%, וכן בהפחתת רמת טריגליצרידים ומעלות את רמת HDL ("הכולסטרול הטוב").
למעשה, יחד עם שתי התרופות האמורות יצאה באותה עת (שנת 1999) תרופה שלישית בת למשפחת ה-TZD, והיאtroglitazone בשם המותג Rezuzlin. אך חייה של תרופה זו על המדף היו קצרים: כבר ב-21 במרס 2000 נאסרה לשימוש כאשר הסתבר שהיא עלולה לגרום לדלקת הכבד, הפאטיטיס.
תרופת ה-rosiglitazone הוכנסה לשימוש או כתרופה יחידה בחולי סוכרת type 2, או בשילוב ביחס קבוע עם metformin (שם מותג Avandamet), או בשילוב ביחס קבוע עם glimepiride (שם מותג Avandaryl).
האישור המקורי של rosiglitazone היה מבוסס על היכולת המוכחת של תרופה זו להוריד את רמת הגלוקוזה בדם ולהפחית בערך ב-1% את רמת HbA1C, אך בניסויים הקליניים המקוריים לא נבדקה השפעת התרופה על הסיבוכים המיקרו-וסקולאריים ומאקרו-וסקולאריים של סוכרת, ובמיוחד השפעתה על הנזקים והמוות העלולים להיגרם מסיבות קרדיו-וסקולאריות.
החשיבות הרבה של השפעת תרופות אנטי-סוכרתיות על המערכת הקרדיו-וסקולארית, נובעת מהעובדה ש-65% ממקרי המוות של חולי סוכרת הם מסיבות קרדיו-וסקולאריות.
המאמר של Nissen המתפרסם כעת, מדבר על ניתוח תוצאותיהם של מספר ניסויים קליניים בהם טופלו חולי סוכרת type 2 ב-rosiglitazone, בתרופות אחרות או בפלצבו.
ניתוח ניסויים אלה הידוע כ-meta-analysis, התייחס לניסויים קליניים בהם הטיפול נמשך לפחות 24 שבועות, כאשר הנושאים העיקריים שנבדקו בניסויים אלה, היו התרחשות אוטם שריר הלב (MI) או התרחשות מוות ממחלות קרדיו-וסקולאריות.
המאמר של Nissen סקר 42 ניסויים קליניים, בחלקם קטנים בהיקפם או שנמשכו זמן קצר בלבד, בהם הגיל הממוצע של המטופלים הסוכרתיים היה 56 שנה, ורמת המדד המוגלובין A1C להערכת רמת הסוכר בדמם עמדה בממוצע על 8.2%, דהיינו רמה המוגברת מהרמה הנורמאלית הגבוהה המקובלת של 7.0%.
בכל המטופלים בניסויים הללו התרחשו במקובץ 158 מקרי אוטם שריר הלב, ועוד אירעו 61 מקרי מוות ממחלות קרדיו-וסקולאריות. בניתוח סטטיסטי של הממצאים, נמצא שהמטופלים ב-rosiglitazone היו בסיכון הגבוה ב-43% ללקות באוטם שריר הלב (התקף-לב) וכן בשיעור הגבוה ב-64% למות ממחלה קרדיווסקולארית, בהשוואה לקבוצת הביקורת.
מרשים וחמור עוד יותר היחס בין מקרים של אוטם שריר-לב שנגרם במטופלים ב-rosiglitazone בהשוואה לטיפול באינסולין (פי-2.78), והיחס של מוות מסיבות קרדיו-וסקולאריות במטופלים ב-rosiglitazone לעומת אינסולין (פי-5.37).
המנגנון הגורם להגברה במקרים של אוטם שריר הלב ומוות מסיבה קרדיו-וסקולארית בטיפול ב-rosiglitazone אינו ברור עדיין.
גורם אחד עלול להיות ההשפעה השלילית של תרופה זו על שומני הדם. בהודעת האישור המקורית של ה-FDA לגבי תרופה זו מצוין בפירוש שהיא מעלה בממוצע את רמת הכולסטרול-LDL "הרע" ב-18.6% באלה שטופלו בה משך 26 שבועות במינון יומי של 8 מיליגרם בהשוואה לפלצבו. ידוע כמו כן ש-rosiglitazone גורם לירידה מתונה ברמת ההמוגלובין, וממילא להביא במטופלים רגישים להפחתה בחמצון שריר הלב ולתוצאות החמורות הנלוות.
מעניין לציין שתרופת האחותpioglitazone דווקא מוכיחה את עצמה מבחינת השפעות הלוואי שלה בתחומים של אוטם שריר הלב, שבץ-מוחי או מוות מסיבה קרדיו-וסקולארית: בניסוי הקליני המוכר כ-PROACTIVE שתוצאותיו התפרסמו ב-Lancet ב-2005, נרשמה ירידה של 16% בסיכון לתופעות לוואי חמורות אלה כתוצאה מהטיפול ב-pioglitazone.
יתכן שאחת הסיבות לית
כאן אנו מגיעים לדיון בשאלה הגולשת לתחום ההתנהלות והאתיקה של ה-FDA: כיצד לא היו לנגד עיני אנשי ה-FDA ממצאים "לא חיוביים" אלה בלשון המעטה של הטיפול ב-rosiglitazione , כאשר אישרו אותו לשימוש ב-1999?
שאלה זו בולטת שבעתיים לנוכח העובדה שתרופה אחרת בעלת אופי פעולה דומה, muraglitazar, שהחלו איתה ניסויים קליניים דומים בחולי סוכרת type 2, נאסרה לשימוש על ידי ה-FDA כבר אחר שהתפרסמו תוצאות בחינתה בפאזות השנייה והשלישית, בכתב העת JAMA ב-2005.
גם muraglitazr פועלת כ-agonist המגיב עם קולטנים PPAR-alpha ו-PPAR-gamma, אך הסתבר שתרופה זו הגבירה בניסויים הקליניים המקדימים אירועים קרדיו-וסקולאריים, כולל אוטם שריר הלב, מה שהביא לפסילתה על ידי ה-FDA.
אמנם כן, מאז סוף שנות ה-90 למעלה מ-50 (!!) תרופות פוטנציאליות ממשפחת האגוניסטים של PPAR הוגשו לרישום ב-FDA לתחילת הליכי הניסויים הקליניים המקדימים, אך אף לא אחד מהם אושר ב-6 השנים האחרונות על ידי ה-FDA לשימוש.
שני הקרדיולוגים האמריקנים המובילים, Bruce Psdaty ו-Curt Furberg, החתומים על מאמר הערכת של New England Journal of Medicine מסוף מאי 2007, אכן מעלים תהיות אחדות בקשר לעובדה למעלה מ-6 שנים לאחר שאושר rosiglitazone על ידי ה-FDA, לא הייתה ערנות גדולה יותר לגבי תופעות הלוואי של התרופה, כאשר בתקופה זו עשרות מיליוני מרשמים של התרופה הונפקו לחולי סוכרת type 2. שני בעלי המאמר האחרונים, נוזפים ברמז עבה בכל אותם אלפי רופאים שהלכו בעקבות נטיית לב פשטנית וטיפלו בחוליהם ב-rosiglitazone, בהתבססם אך ורק על העובדה שתרופה זו אכן מפחיתה את רמת הסוכר באלה עם סוכרת type 2.
רופאים אלה, מעולם לא גילו עניין ראוי בתופעות הלוואי של תרופה זו, מה שהשניים מכנים "ראייה חד ממדית של טיפול תרופתי"! יתרה מכל, השניים טוענים שהרוב המכריע של ניסויים קליניים טרם אישור התרופה נמשכו 26 שבועות, אך כאשר מדובר במחלה שנמשכת כל החיים כסוכרת, המחייבת מטבע הדברים טיפול תרופתי מעתה ועד עולם, לא ייתכן שאין נותנים את הדעת להשפעה לאורך זמן של תופעות לוואי כעלייה במשקל, בצקת, ועלייה ברמת ליפידים מזיקים כ-LDL וטריגליצרידים, המיוחסים לתרופה זו, והאם תופעות שליליות אלה אינן בעלות משקל מצטבר רב יותר מזה של הפחתת רמת הסוכר, שהיא פרי אמיתי של הטיפול ב-rosiglitazone.
יש שיטענו, ובמידה רבה של צדק, שאין זה תפקידו של הרופא המטפל, להעלות תהיות ולהביע ספקות, לגבי יעילותה, יתרונותיה או הסכנות הטמונות בתרופה פופולארית, שקבלה את אישור ה-FDA, ואשר מבחינתו כמטפל בחולה הסוכרתי משיגה את היעד המיידי לשמו נוצרה: הפחתת רמת הסוכר.
לכאורה, הבוחן, המסנן, המאשר והפוסל תרופות חדשות הוא ה-FDA, ויש בידי הגוף הכמעט "מיתולוגי" הזה את כול הכלים לעשות מלאכתו נכוחה. רבות כבר נכתב על התהליך הממושך, ולגבי חברות התרופות-ודאי לא מעט מייסר, של הגשת תרופה לאישור ה-FDA. בשנת 2003 כתבו DiMasi וחבריו ב-Journal of Health Economics, שהמחיר הממוצע לפיתוח תרופה חדשה הוא 860 מיליון דולר (!!), ולבטח חלק נכבד מסכום זה נובע מאתם שלושה שלבים מסורתיים, Phase 1 וכן Phase 2 ו-phase 3, של ניסויים קליניים באוכלוסיות בני-אדם, הבאים לאחר שלבים מקדימים של השפעת תרופות חדשות על חיות מעבדה.
לעתים ה-FDA דורש מחברת התרופות תוספת של Phase 4, עוד סדרה מתקדמת של ניסויים כדי לנסות ולענות על עוד סוגיות, וחששות המתעוררים בשלבי הניסויים הקודמים. למעשה, בתקופה שבין 1998 עד 2003 דרש ה-FDA ביצוע של פאזת ניסויים נוספת זו לאחר אישורן של כ-73% מכלל התרופות, אם כי למעשה רק כרבע מכלל הניסויים ה"נוספים" הללו הושלמו.
נכון לתאריך 30 בספטמבר 2006, נותרו בסך הכול 899 ניסויים קליניים נדרשים נוספים בנוסח של Phase 4 שעדיין תלויים ועומדים. בתאריך 10 במאי העביר הסנאטור הדמוקרטי אדוארד קנדי בהצבעה בסינט את התקנה הידועה כ- Revitalization Act FDA, שמטרתו לשפר את סמכויותיה של רשות המזון והתרופות בארה"ב, בכל הקשור לשליטה, פיקוח ואישור תרופות חדשות.
ימים יגידו אם אמנם יימנעו בעתיד מקרים דומים לזה של rosiglitazone, תרופה חשובה שכבר נקלטה היטב בציבור משך 6 שנים, וכעת עומדת בפני פסילה.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
