חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

רומיפלוסטים – תרופה חדשה לסובלים מ- ITP

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


ב-22 באוגוסט 2008, קבלה חברת Amgen את אישור ה-FDA לשווק את התרופה romiplostim (שם מותג Nplate), לטיפול בתרומבוציטופניה (חסר בטסיות-דם) במטופלים עם ITP  כרונית, אשר לא הגיבו באופן רצוי לטיפולים קיימים.


אחד המפגעים ההמטולוגיים הוותיקים, ואף על פי כן לא ברורה לחלוטין הסיבה הישירה להופעתו, ידוע כ-ITP – או Idiopathic thrombocytopenic purpura דהיינו ארגמנת תרומבוציטופנית אידיופתית (לא מוּדעת, שלא ידועות סיבותיה), אך גם Immune thrombocytopenic purpura.


מדובר במפגע לא שכיח ביותר, אך גם בהחלט לא נדיר: מדי שנה יתגלו 50 עד מאה מקרים לכל אוכלוסייה בת מיליון, כאשר מחצית המקרים מתגלים בילדים.


בארה”ב יש כ-60,000 מאובחנים עם ITP. מדובר בהפרעה המתבטאת בין היתר בספירה נמוכה של טסיות הדם (תרומבוציטים), הגורמת לדימומים, וכנראה שגורמת לה תגובה חיסונית אוטואימונית, בה נוגדנים של האדם פוגעים בטסיות הדם שלו עצמו. ברוב המקרים נותרת תסמונת זו נטולת תסמינים קליניים, אך כאשר מספר הטסיות יורד באופן בולט, יופיעו כתמים אדומים נקודתיים על העור (פּוּרפּוּרה), חבורות על העור, דימום מהאף או מהחניכיים, כל אלה כאשר ספירת הטסיות יורדת אל מתחת ל-20,000 תאים לממ”ק, בהשוואה לספירה הנורמאלית של 150,000 עד 400,000 תאים לממ”ק.


כאמור, מצב של חסר יחסי בטסיות דם הידוע כ-thrombocytopenia, באותם מטופלים המאובחנים עם ITP, נחשד כבר שנים אחדות כנובע מהרס מואץ של תאי טסיות-דם מפעילותם של מאקרופגים, הבולעים את אותם תאים שעל פניהם קשורים אותם אוטו-נוגדנים, אותם נוגדנים שהגוף יוצר כנראה בשוגג, שתוקפים את תאיו שלו עצמו.


 


הטיפול במקרי ITP, בדרך כלל מתחיל עם קורטיקוסטרואידים כמו פרדניזון או מתילפרדניזולון בעירוי לווריד, במקביל לעירוי של אימונוגלובולינים, דהינו גלובולין חיסוני, מה שידוע כ-IVIg (intravenous immunoglobulin), אך הטיפול ב- IVIG יקר והוא בדרך כלל קצר-מועד ונמשך לא יותר מחודש.


אחרי שמשיגים עליה מהירה יחסית והתייצבות במספר טסיות הדם, עוברים בדרך כלל למתן פומי של פרדניזון במינון של 1-2 מיליגרם לק”ג משקל גוף, וכמקובל לאחר מספר שבועות של טיפול, מפחיתים בהדרגה את המינון מחשש לתופעות לוואי שליליות של פרדניזון, וכאשר המינון יורד מתחת ל-0.25 מיליגרם לק”ג משקל גוף, 60 עד 90% מהמטופלים שוב יגיעו למשבר של חסר טסיות.


 


בספרות הרפואית מוזכרים טיפולים נוספים במקרים של ITP, כמו טיפול בציקלופוספאמיד או טיפול ב-azathioprine  (שם מותג אימוּרָן) וכן טיפול ב-mycophenolate mofetil המדכאים את מערכת החיסון, ובשנים האחרונות אף הפך להיות שכיח יותר הטיפול ב-ITP בעזרת Rituximab, נוגדן המגיב עם החלבון הממברנלי CD20, ופוגע בלימפוציטים מסוג B, שנמצא יעיל בטיפול במחלות אוטואימוניות כלופּוס, ונמצא יעיל במקרים רבים עם ITP.


במקרים נדירים יחסית של ITP במבוגרים (אך לא בילדים), מטפלים אף בעירוי של החומר vincristine, המשמש בדרך כלל לכימותרפיה, כדי למנוע בעד מערכת החיסון להרוס טסיות דם, אך תופעות הלוואי הבולטות של וינקריסטין, מגבילות כמובן את השימוש בו.


לעתים אף נאלצים לפנות לטיפול עוד יותר רדיקאלי ככריתת טחול,  שכן באיבר זה מתרחש ההרס של טסיות הדם, ואם כי הרחקת הטחול משיגה את מטרתה בשני שליש מהמקרים, היא פחות מוצלחת במטופלים מבוגרים יותר. יתרה מכך, כריתת טחול במספר קטן של מקרים תמיד כרוך בסיכון עיקש להתפתחות ספסיס כתוצאה מסיבוכים ארוכי טווח של הניתוח.


גישה טיפולית מודרנית באופן יחסי, היא בהזרקת גלובולין anti-D, כאשר המטופל הוא בעל Rh חיובי (Rh+). התכשיר מוכר עם שמות מותג כמו Rhophylac וגם RhoGam, מוכר בעיקר כתכשיר שנוהגים להזריק לנשים הרות שהן עםRh  שלילי Rh-)), או אחרי לידת תינוק שהוא Rh חיובי, כדי למנוע הופעת תגובה חיסונית באישה שעלולה לפגוע בעובר שברחמה.


 


למרות שהרס מוחש של טסיות-דם מקובל כתופעה העיקרית הגורמת ל-ITP, מצטברות ראיות לכך  שבחלק מהמטופלים עם ITP יש גם בעיה בייצור פגום של טסיות הדם.


אחד החומרים המווסתים את יצירת טסיות הדם הוא גורם הגדילה TPO, או thrombopoietin, שפועל את פעולתו הפיסיולוגית על ידי קישור לקולטן המתאים Mpl, ועלתה אם כן הסברה שחומרים אגוניסטים המחקים את TPO  בהתקשרות לקולטן האמור, עשויים להגביר את ייצור הטסיות.


חומר מהסוג האחרון שנבחן לטיפול ב-ITP, הוא MGDF, או megakaryocyte growth and development factor, שהוא חלבון ריקומביננטי ממקור אדם המיוצר בשיטות הנדסה גנטית, והוא למעשה חיקוי של אותו גורם גדילה TPO, וקושרים אותו לפולימר PEG או פולי-אתילן-גליקול, וכאשר מטפלים באלה עם ITP בחומר כלאיים אחרון זה, מקבלים עלייה משמעותית בספירת טסיות הדם במטופלים עם ITP.


אך האופטימיות שליוותה מוצר זה בעת שיווקו, התפוגגה וייצורו הופסק לאחר שהתברר שהמטופלים בו פיתחו נוגדנים כנגד PEG-MGDF, ונוגדנים אלה הגיבו עם ה-TPO  האנדוגני, העצמי שהגוף מייצר באופן פיזיולוגי. כך אמנם היו מספר דיווחים מדאיגים על הופעה של thrombocytopenia חריפה ועיקשת, דווקא לאחר טיפול ב-PEG-MGDF, שהיה אמור דווקא להעלות את ספירת הטסיות ב-ITP.


 


כישלון התרופה PEG-MGDF הביא למאמצים קדחתניים בחיפוש אחר אגוניסטים אחרים המחקים פעולת TPO ביכולתם להיקשר לקולטן Mpl של TPO, ואינם מעוררים יצירת נוגדנים עצמיים כנגד TPO עצמו.


בשנת 2004 תיאר ההמטולוג Broudy מסיאטל במאמר שהתפרסם ב-Cytokine, על יצירת  חלבון ריקומביננטי המורכב משתי תת-יחידות זהות של החלק הידוע כ-Fc של אימונוגלובוליןIgG1 , המאריכות את תקופת מחצית החיים של החלבון בדם, כאשר שיירי Fc אלה נקשרו כל אחד לפפטיד בעל תכונות קישור לקולטן Mpl, בלי שלפפטיד זה יש דמיון כלשהו לרצף של חומצות אמינו בחלבוןTPO .


תוצר הכלאיים הריקומביננטי הזה, זכה לשם AMG531, והדיווחים המוקדמים שבחנו את יעילותו בטיפול באלה עם ITP נראים בהחלט מבטיחים.


כאמור חומר זה, שזכה בהמשך לשם romiplostim, מגביר את ייצורן של טסיות-דם (תרומבוציטים), על ידי שהוא מתקשר ומשפעל את הקולטן Mpl, המשמש את ה-TPO. הניסוי הקליני הראשון לבחון את AMG531 התבצע על ידי מדעני חברת הביוטכנולוגיה Amgen, ובו נבחנה השפעתו לאחר עירוי בודד לווריד, או לאחר הזרקה בודדת אל תחת לעורם של אנשים בריאים, ודווח בשנת 2004 ב-Clinical & Pharmacological Therapy. המינון היה של 0.3-10 מיקרוגרם לק”ג משקל גוף בעירוי לווריד, או 0.1-2 מיקרוגרם לק”ג משקל גוף, בהזרקת תת-עורית. התוצאות היו מרשימות: טיפול בודד כמתואר, הביא לעליה ניכרת של פי-6 בספירת טסיות הדם, שהגיעה לשיאה 12-16 יום מהטיפול, בטיפול של 10 מיקרוגרם AMG531 לק”ק משקל גוף בעירוי הוורידי. תוצאה דומה התקבלה גם בטיפול התת-עורי בריכוז הגבוה של AMG531, וספירת הטסיות חזרה לערכיה המקוריים כ-4 שבועות מהטיפול. תופעות הלוואי היו מוגבלות ונסבלות בעיקר כאבי ראש קלים וצריבה בגרון.   


 


ניסוי קליני מוקדם אחר התבצע על ידי החוקר הידוע בתחום ה-ITP, James Bussel מהמרכז הרפואי קורנל בניו-יורק, עליו דיווח בשנת 2006 ב-New England Journal of Medicine. הפעם טופלו סובלים מ-ITP, שטופלו על ידי 6 הזרקות תת-עוריות שבועיות של 1, 3, 6 מיקרוגרם AMG531, לעומת מוזרקי פלצבו. אכן נמצא בניסויי פאזה I ופאזה II, שהתגובה בעלייה בספירת הטסיות עמדה ביחס ישיר למינון התכשיר והגיעה לשיאה בספירה ממוצעת של 746,000 טסיות בממ”ק, כאשר ממוצע מספר הטסיות המטופלים היה כ-65,000 לפני הטיפול. גם כאן לא נמצאו תופעות לוואי שליליות הראויות לציון. ב-2008 התפרסמו ב-Lancet תוצאותיהם של שני ניסויים קליניים שנערכו ב-125 איש עם ITP כרוני, שכל אחד מהם כבר עבר למשך שנה לפחות טיפולים קודמים בקורטיקו-סטרואידים, עירוי אימונוגלובולינים או ב-rituximab, ואשר ספירת הטסיות שלהם נמוכה מ-30,000 לממ”ק.


 


שני ניסויים אלה בניהולם של Bussel ו-David Kuter מבית החולים Mass General  בבוסטון, התנהל ב-19 מרכזים רפואיים בארה”ב, צרפת, ספרד, הולנד ואנגליה. מטופלים אלה טופלו ב-romiplostim או בפלצבו משך 24 שבועות, טיפול שכלל הזרקה תת-עורית אחת לשבוע של 1 מיקרוגרם של התכשיר לק”ג משקל גוף.


אחד משני הניסויים המתוארים, כלל 62 מטופלים שלא עברו כריתת טחול, ובו הטיפול ב-romiplostim הביא לספירת טסיות מעל 50,000 לממ”ק, למשך 15.2 שבועות בממוצע, לעומת משך של 1.3 שבועות בממוצע במטופלי פלצבו.


בניסוי השני, נכללו 63 סובלים מ-ITP שאמנם עברו כריתת טחול בעבר, ונמצא שאלה מהם שטופלו ב-romiplostim השיגו ספירת טסיות של 50,000 ומעלה לממ”ק, למשך ממוצע של 12.3 שבועות, בהשוואה ל-0.2 שבועות במטופלי פלצבו. חשוב להדגיש, שלא נמצאו נוגדנים כנגד TPO במטופלים ב-romiplostim.


ה-FDA מציין שהמלצתו על טיפול ב-romiplastin מיועדת רק למאובחנים עם ITP, בהם ספירת הטסיות נמוכה עד כדי סכנה לדימומים, אך הטיפול אינו מיועד כתרופה שגרתית לנרמול של ספירות נמוכות באופן מתון של טסיות.


 


נראה שחשיבות הצורך למצוא טיפול תרופתי יעיל ב-ITP, בגלל היקפה של הבעיה באוכלוסייה כלל לא צנועה, מעודדת את המחקר הפרמצבטי לפעול במרץ לפיתוח תרופות עתידיות שכבר נמצאות בשלבי הערכה מתקדמים. נזכיר כמה מהתרופות החדישות הללו:


1. Dapsone (הידועה גם בשמות DDS,  Avlosulfon וכן diphenylsulfone) היא למעשה סולפון למניעת הדבקות חיידקיות ששימש כחלק מקוקטייל של תרופות כנגד חיידקי הצרעת, ובשנים האחרונות נמצא יעיל בטיפול ב-Lupus, בדלקת פרקים שגרונתית, משמש כתרופת קו-שני לטיפול ב-ITP. למרות שמנגנון פעולתו ב-ITP   אינו ברור נמצא שטיפול ב-Dapsone מעלה את מספר הטסיות בכמעט מחצית המטופלים.


2. התכשיר R788 או tematinib fosdium, שהוא חומר המעכב פעילות אנזימי קינאזה, מביע לעליה מרשימה בספירת טסיות הדם עד כדי למעלה מ-100,000 תאים לממ”ק, בלמעלה מ-60% במטופלים עם ITP.


3.חברת GlaxoSmithKline מסיימת כעת את קבלת הרישוי לצאת התרופה eltrobopag (שם מותג Promacta) שאף הוא אגוניסט הנקשר לקולטן של תרומבופויאטין. מעניין שזהו אינו חומר חלבוני, והוא נלקח פומית, והוא נוסה על 118 חולים עםITP  כרוני, עם ספירת טסיות הנמוכה מ-30,000 לממ”ק, שכל הטיפולים המקובלים נכשלו בהם. בניסוי זה טופלו המשתתפים במינון יומי של 30, 50 ו-75 מיליגרם, ועלייה בספירת הטסיות ל-50,000 ומעלה לממ”ק, הושגה ב-28%, ב-70% וב-81% מהמשתתפים בהתאמה, כאשר בקבוצת הפלצבו, רק ב-11% הושגה ספירה זו. בניסוי זה שנוהל על ידי Bussel, ותואר ב-2007 ב- England Journal of Medicine New, נמצא שספירת הטסיות הממוצעת ביום 43 לניסוי, במטופלים שנטלו כל יום 30, 50 ו-75 מיליגרם eltrombopag, נמצאה כ-26,000, 128,000 ו-183,000 לממ”ק בממוצע. טיפול ב-50 ו-75 מיליגרם הפחית את הדימומים במטופלים. תרופה זו תקבל כנראה את ברכת  ה-FDA במהלך השנה הקרובה.


 

    בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים