רבים מהמעשנים לא מודים בכך שהם מכורים לסיגריה, שכן לטענתם ניקוטין אינו סם ממכר

פרופ' בן-עמי סלע מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

עישון סיגריות הוא הגורם העיקרי של מחלות הניתנות למניעה ולחובתו , נזקפות מחלות סרטן שונות, מחלות לב וכלי דם, ומחלות ריאה קשות. עישון סיגריות קשור לדלקות שונות, לאוסטאופורוזיס, לפגיעה במערכות הרבייה, ולעיכוב הגלדת פצעים.

עישון תורם ליצירת כיבים בקיבה ובתריסריון, ויש לו אף נגיעה בהתרחשות סוכרת type 2. ניתן לומר שאחד מתוך חמישה מקרי מוות בעולם, נובע מנזקי עישון לצורותיהם. מי שמעשן כל חייו, סיכוייו למות טרם עת מסיבוכי עישון נאמדים ב-50%. כל אלה נגרמים מרעלנים שונים (טוקסינים) ומחומרים מסרטנים (קרצינוגנים) הנמצאים בכל סיגריה. אך אנו נפנה הפעם אצבע מאשימה כלפי ניקוטין, שאמנם אינו מקובל כחומר המחולל מחלות, אך הוא החטא הקדמון, בעטיו מתמכר המעשן לסיגריה, וסופג את נזקיה.

בין 50 ל-70% מכלל המעשנים מצהירים על כך שהם היו מעדיפים להפסיק לעשן, ומדי שנה כ-40% מהמעשנים בארה"ב מפסיקים לעשן…….לפחות יום אחד.

מעשנים כבדים במיוחד יכולים להימנע מעישון לשעות ספורות בלבד. יתרה מכך, 80% מאלה המנסים להפסיק לעשן בכוחות עצמם, חוזרים לסיגריה תוך חודש, ומדי שנה רק 3% מהמעשנים המנסים להיגמל בכוחות עצמם, אכן מצליחים בכך.

סיבות פארמקולוגיות להזדקקות לניקוטין הן לכאורה שיפור מצב הרוח, וחיזוק התפקוד המנטאלי או הפיזי, וכדאי להבין מהם התהליכים המוחיים המשתתפים בהתמכרות לניקוטין.

שאיפת עשן הסיגריה מביאה למיצוי הניקוטין שבטבק, וחלקיקי העשן נושאים את הניקוטין לריאות, שם הוא נספג במהירות לתוך מחזור הוורידים הריאתי. בשלב זה הניקוטין עובר למחזור הדם העורקי ונע במהירות למוח, מקום שם הוא נקשר לקולטנים הניקוטיניים הכולינרגיים, דהינו אותם קולטנים אליהם נקשר בדרך כלל הנוירוטרנסמיטור אצטיל כולין, המשמש להעברת איתותים בין תאי העצב.

קישור ניקוטין במרווח שבין שתי תת יחידות (subunits) של הקולטן הניקוטיני, גורם לפתיחת תעלה דרכה יכולים להיכנס קטיוני נתרן או סידן. חדירת קטיונים אלה לתא העצב, משפעלת פעילותם של תעלות סידן התלויות במתח החשמלי המתהווה, באופן שמחיש חדירת יוני סידן נוספים לתא העצב, מה שמגרה שחרור של נוירוטרנסמיטורים שונים.

הקולטן הניקוטיני מורכב  מ-5 תת-יחידות. במוחם של יונקים אנו מוצאים קולטנים עם סוגים שונים של תת-יחידות, ומבוטאים בו 9 תת-יחידות מסוג α (α2 עד α10), וכן 3 תת-יחידות β (β2 עד β4). הקולטנים השכיחים ביותר הם מסוגי α4β2, α3β4 וכן α7.

הקולטן מסוג α4β2 הוא המתווך העיקרי של התלות בניקוטין, כאשר תת היחידה α4 הוא גורם חשוב לרגישות לניקוטין. הקולטן מסוג α3β4 הוא כנראה זה המשפיע על ההשפעות הקרדיו-וסקולאריות של ניקוטין בנושא כיווץ כלי-דם.

גירוי הקולטן הניקוטיני מביא כאמור לשחרור מגוון של נוירוטרנסמיטורים במוח. אחד מהם, דופאמין, מאותת לתחושות עונג שחש המעשן הסופג ניקוטין, אך גם כתוצאה משימוש בסמים אסורים מוכרים אחרים. עלייה בכמות הנוירוטרנסמיטר דופאמין במוח קשורה גם להגברת הקשב והריכוז, וכמו כן נהוג לחשוב שעליה ברמת הדופאמין באזורים מסוימים במוחגורמת להתרוממות במצב הרוח.

ניקוטין מביא לשחרור דופאמין באזור המזולימבי במוח האמצעי, בקורפוס סטריאטום (שהוא אזור מרכזי בגנגליונים המקבל מידע חושי) וכן בקליפת המוח הקדמית.

ניקוטין גם כן מגביר שחרור של נוירוטרנסמיטור נוסף, glutamate, מה שמגביר שחרור דופאמין, אך גם שחרור של GABA שהוא נוירוטרנסמיטור משכך, המעכב שחרור של דופאמין. בחשיפה ממושכת לניקוטין, חלק מהקולטנים הניקוטיניים מאבדים את רגישותם לחומר זה בכך שהם עוברים תהליך של דה-סנסיטיזציה. כתוצאה מכך, פוחתת ההשפעה המעכבת-משככת של GABA, אך לעומת זאת נותרת בעינה השפעת הנוירוטרנמיטור גלוטמאט, מה שמגביר את הגירוי של נוירונים דופאמינרגיים, ומעודד את התגובה לניקוטין.

ניסויים בחולדות הראו שניקוטין מסוגל להוריד את הסף של פעילות התגמול (reward) התחושתי, והשפעה זו יכולה להתקיים עד 30 יום. נוירוטרנסמיטורים נוספים העשויים להיות מעורבים בהתמכרות לניקוטין הם ה-hypocretins, שהם נוירופפטידים הנוצרים בחלק הצדי (לטראלי) של ההיפותאלאמוס, שתפקידם לווסת את ההשפעות המעוררות של ניקוטין, במרכזי תגמול במוח. ידוע גם שלהיפוקרטינים יש השפעה על הערנות שלנו, והם קשורים גם לתחושות רעב ושובע.

מתברר שבעשן הסיגריה ישנם חומרים נוספים התורמים להתמכרות לניקוטין. המוח מכיל בנוירונים קטכול-אמינרגיים (אך גם בנוירונים אחרים) אנזימים מסוג MAO (monoamine oxidase) המסייעים למטבוליזם של קטכולאמינים דוגמת דופאמין, סרוטונין ונור-אפינפרין.

תוצרי דחיסה של אצטאלדהיד הנמצא בעשן הטבק עם אותם קטכול-אמינים ביוגניים, מעכבים את פעילות האנזימים MAO-A וכן MAO-B , מה שגורם לכך שיש הצטברות של דופאמין שאינו עובר מטבוליזם כראוי, עובדה שתגביר את תחושות העונג להן אחראי דופאמין, וממילא תגביר את ההתמכרות לעישון. חשיפה חוזרת לניקוטין, מביאה להתפתחות סובלנות (tolerance) שנהוג להגדיר גם כסתגלנות (neuroadaptation) לחלק מהשפעות הניקוטין. כתוצאה מכך, גדל מספר אתרי הקישור לניקוטין על פני הקולטנים הניקוטיניים במוח, כנראה בתגובה לתהליך הדה-סנסיטיזציה של חלק מהקולטנים לניקוטין שהוזכר למעלה.

ידוע שדווקא במעשנים ממושכים ו"רצופים" בהם מתרחשת דה-סנסיטיזציה מתרחשים תסמיני הכמיהה לסיגריה הבאה (craving). 

כמות הסיגריות האופיינית והממוצעת שמעשנים אלה המכורים לסיגריה, מספקת כדי לשמור על רמה של ניקוטין בדם שהיא מביאה את הקולטנים לניקוטין למצב של כמעט ריוויון מלא (saturation), מה שמביא לאותו תהליך של דה-סנסיטיזציה.

ידוע שכאשר מנסים להיגמל מעישון, סובלים מתסמיני גמילה (withdrawal symptoms) כגון דאגנות ותחושת עקה (stress), ולכן רבים מהמנסים להיגמל חוזרים לעשן. אחד המנגנונים המוצעים להסבר תופעת תסמיני הגמילה, הוא שבמוחם של המבקשים להיגמל, בעקבות חסר הניקוטין, עולה רמתו של CRF או corticotrophin-releasing factor , ובהתאם גדל קישורו של CRF לקולטני CRF1 במוח, ובכך הוא משפעל את המערכת המצומדת  CRF-CRF1 receptor המתווכת בתגובות לעקה.

בחולדות, מתפתחת בעת ההתנתקות מניקוטין התנהגות "דמוי דאגנית" תוך שחרור CRF בגרעין המרכזי של האמיגדלה שהיא חלק מהמערכת הלימבית, ונחשבת למעורבת ישירות בתהליכי ויסות רגשי ו"אחראית" על פחד ומורא.

 היבטים קליניים של התמכרות לניקוטין:

ניקוטין משרה כאמור תחושת עונג ומפחית עקה ודאגנות. מעשנים מנצלים תכונות אלו של ניקוטין לשלוט ולווסת את רמות העוֹררוּת ומצבי הרוח שלהם. עישון משפר את כושר הריכוז, את זמן התגובה, ואת הביצועיות של מטלות מסוימות. לכן הפסקת עישון בחטף, גורמת להופעת תסמיני הגמילה דוגמת רגזנות, חוסר מנוחה, ודאגנות. לעתים עוצמת התסמינים האלה דומה לזו שמוצאים במטופלים פסיכיאטריים. יש כאלה המנסים להיגמל מעישון הסובלים מאנ-הֶדוֹניה (anhedonia) או חוסר יכולת להפיק הנאה מפעולות המסבות בדרך כלל הנאה.

כאשר אדם המכור לניקוטין מפסיק לעשן, הצורך לחדש את העישון הוא תכוף, והוא מתקיים אף לאחר תקופה ממושכת, מעבר לתקופה המיידית שלאחר הגמילה, בה פקדו את הנגמל תסמיני הגמילה.

בשנות העישון הסדיר, המעשן כורך מצבי רוח מסוימים או אף סיטואציות יומיומיות להשפעות המפצות והמענגות של העישון. כאשר המעשן כורך אותם מצבים עם ההשפעות המצופות מניקוטין, נוצרת הַתְנָיָה (conditioning), לפיה המעשן מצפה מראש לגמוּל (reward) שהניקוטין יעניק לו, וכך נוצר קשר גורדי בין השניים.

ניסויים בבעלי חיים הראו שחשיפה לניקוטין גורמת לשינויים בהתבטאות של חלבונים שונים בתאי העצב במוח ובסינפסות המקשרות בין תאים אלה, והתהליך ידוע כפלסטיות או גמישות עצבית (neuronal plasticity). תהליך זה מתבטא ביכולת של נוירון בודד או קבוצת נוירונים לעבור שינויים תפקודיים ומבניים החשובים לתהליכי למידה או לתהליכי שיקום לאחר נזק במוח, לדוגמה.

התשוקה לעשן נתמכת באופן חלקי על ידי ההתניה האמורה. מעשנים רבים נוהגים להדליק סיגריה מייד לאחר ארוחה, עם ספל קפה או עם משקה אלכוהולי, או בחברותא עם חברים אחרים המעשנים.

כאשר חוזרים על שגרת עישון זו פעמים רבות, מצבים אלה הופכים לאות או רמיזה (cue) היוצרים צורך לעשן. אך בנוסף לתרחישים "החברתיים" הללו, יש כמובן היבטים של עצם העישון כגון הארומה של הסיגריה הריח האופייני, ותחושת העשן בגרון, כל אלה נכרכים אצל המעשן בתחושות "המענגות" של עישון.

אפילו מצבי רוח בלתי נעימים הפוקדים אותנו לא אחת, יכולים להפוך לאות מוּתנֶה למעשן שכדאי להדליק סיגריה, שכן הוא לומד עם רכישת ניסיון העישון ש"אם אינך מעשן אתה עלול להיגרר למצבי רוגז, ושהסיגריה מספקת לרוב הקלה".

כאשר ניסיון זה של הקלה חוזר על עצמו פעמים רבות, המעשן יכול להפיק ממצבי רוגז כאלה, מסיבות שונות, את האות או הגירוי, שזה הזמן המתאים להדליק סיגריה.

ניסויי הדמיה תפקודיים כמו לדוגמה fMRI או functional MRI, החלו לאחרונה מייחסים לאזור מסוים שגודלו כשזיף, החבוי בקליפת המוח (cortex), והידוע כ-insula, חשיבות רבה בעיבוד של תחושות ורגשות שונים.

המחקר כדי להבין מה  קושר את האינסולה לעישון, החל מעט במפתיע, כאשר התברר שכתוצאה מתאונה או טראומה מוחית שפגעה במיוחד באינסולה, מעשנים ותיקים היו בסבירות גבוהה יותר לחדול מעישון מייד לאחר הפגיעה הזו, והם לא חסרו את הסיגריה, בהשוואה למעשנים שהפגיעה מוחית בהם לא כללה את האינסולה.

נראה שהאינסולה "מפרשת" מצבים גופניים, כמו רעב או תשוקה, והיא זו שדוחפת אותנו ליטול כריך או עוגייה נוספים, לעשן עוד סיגריה או להסניף עוד מנת קוקאין. משום כך, מחקר האינסולה מציע דרכי מחשבה חדשות על האפשרויות לטיפול בהתמכרות לסמים, אלכוהוליזם, חרדות ובעיות אכילה. 

האינסולה מראה פעילות מוגברת  בסריקות מוח כאשר הנבדקים משתוקקים לסם, חשים כאב, חוששים מכאב, חשים אהדה לאחרים, מאזינים למוסיקה, או בוחרים את השוקולד האהוב עליהם. האינסולה עצמה היא מעין אזור קליטה הקורא את מצבו הפיסיולוגי של הגוף כולו, ולאחר מכן שולח תחושות סובייקטיביות שנועדו לגרום לאדם לפעול או להימנע מפעולה.

מידע מהאינסולה מועבר למבנים מוחיים אחרים שמעורבים בתהליכי קבלת החלטות.

בחלק הקדמי של האינסולה תחושות ומצבים גופניים פשוטים מתורגמים לרגשות חברתיים. טעם או ריח רע מתורגם בחלק הקדמי של האינסולה לתחושת סלידה, בעוד מגע של אדם אהוב מתורגם לתחושת עונג. חשיבותה של האינסולה הופכת אותה למטרה אידיאלית לסוגי טיפול רבים, ודיכוי פעילותה עשוי לסייע לנו להיפטר מהרגלים רעים כמו התשוקה לעשן, לשתות אלכוהול או להשתמש בסמים, אך עלול גם להוביל לאובדן עניין בסקס, באוכל ובעבודה.

מסלול ההתמכרות לניקוטין:

עישון מהווה מבלי דעת צורה יעילה ביותר של צריכת סם ממכר.

הנשיא קלינטון כינס בתאריך 26 באוגוסט 1996מסיבת עיתונאים על מדשאת הבית הלבן, כאשר הוא מוקף בעשרות מבכירי החוקרים של ה-NIH, ודיווח לאומה האמריקנית ולעולם כולו ש"החל מהיום ניקוטין מוכרז כסם ממכר, והסיגריה מוגדרת מהיום כ-DDD או Drug Delivering Device".

הניקוטין הנשאף עם עשן הסיגריה, מגיע דרך הדם למוח תוך שניות אחדות, כאשר עישון של 6-9 שעות במשך יממה אצל מעשנים כבדים, יותיר רמה משמעותית של ניקוטין בדם לאורך היממה כולה.

ריכוז הניקוטין בעורקים, גדול פי-10 מריכוזו בוורידים. מעשנים סדירים נוטים לקלוט כמות דומה של ניקוטין מדי יום, על מנת להשביע את צרכיהם, ולשמור על רמת ניקוטין מתאימה להם בדם. מעשנים קלים הנזקקים לפחות מ-5 סיגריות ליום, אינם סובלים בדרך כלל מתסמיני גמילה, בהחליטם להפסיק לעשן.

האחרונים מעשנים בעיקר בהקשר לפעילויות מסוימות (כמו לאחר ארוחה, או בעת שתיית אלכוהול), ופחות נוטים לעשן בתגובה לתחושות שליליות או מציקות. יחד עם זאת, למרות שתסמיני גמילה במעשנים הקלים או המזדמנים הם קלים אם בכלל, גם לאלה יש לעתים קרובות קשיים להפסיק לעשן. גם אלה מפתחים תלות בסיגריה, אם כי באופן שונה מזה של מעשנים כבדים.

הגנטיקה של התמכרות לניקוטין:

מחקרים בתאומים זהים הראו שקיים רקע ובסיס תורשת מובהק לדרגת העישון או לדרגת התמכרות לו, עד כדי רמת העישון ומספר הסיגריות הנצרכות ביום. מחקרם אלה אף הראו שיש בסיס תורשתי לתסמיני הגמילה מעישון. נעשו ניסיונות לזהות גנים ספציפיים המשחקים תפקיד בהתמכרות לניקוטין. זו כמובן מטלה כבדה, ויש יאמרו בלתי אפשרת, שכן יש להניח שיש גם גורמים חברתיים-סביבתיים רבים המשפיעים על התנהגות מורכבת זו של נטייה לעשן.

במחקרים שונים הועלו מספר גנים מועמדים כגון אלה המקודדים לתת היחידות של הקולטן לניקוטין, גנים המקודדים לקולטן לדופאמין וכאלה המקודדים לחלבוני הטרנספורט של דופאמין, גנים המקודדים לקולטנים של GABA, כאלה המקודדים לקולטנין של אופיאטים או של קנאבינואיד, ועוד מספר ניכר של גנים הקשורים לקולטנים שונים. כל אלה הוצעו או לפחות נבחנו לגבי משמעותם בנטייה לעישון, אך חלק הארי של ממצאי מחקרים אלה לא ניתנו לאישוש על ידי חוקרים אחרים.   

ב-5 השנים האחרונות, בעיקר בעקבות "התפוצצות המידע" על הגנום האנושי, מחקרים השוו את הגנום של מעשנים שגילו התמכרות של ממש לניקוטין בהשוואה לזה של מעשנים שלא היו "מכורים" לניקוטין.

כמה קבוצות חוקרים הצביעו על צבר של גנים על פני כרומוזום 15, באזור המוגדר כ-2515q, שעשוי להיות רלוונטי להתמכרות לניקוטין, אך אלה נתונים ראשוניים בלבד. במאי 2010 התפרסמו ברצף שלושה מחקרים בכתב העת Nature Genetics, המגיעים למסקנה דומה בעקבות סקירתם של עשרות אלפי מעשנים: נמצאו שלושה וריאנטים באתר (locus)CHRNA5–CHRNA3  הממוקם באזור 15q25 הקשורים לכמות הסיגריות שמעשנים ביום.

הנטייה להתמכרות לניקוטין:

עישון מתחיל לעתים קרובות בשנות ההתבגרות, כאשר 80% מהמעשנים החלו בכך בגיל 18. למרות שכשני שליש מכלל הילדים והנערים ניסו את חווית העישון בגילם הצעיר, רק 20 או 25% מתוכם הפכו מעשנים יומיומיים "מכורים" לאחר מכן. גורמי סיכון לעישון בגיל העשרה כוללים עישון על ידי הורים , אחאים או חברים קרובים, בעיות התנהגותיות כגון בעיות בלימודים, ותכונות אופי כמרדנות, נטילת סיכונים, דיכאון, ודאגנות, כמו גם השפעה גנטית.

הסכנה בפיתוח תלות (dependence) בעישון, גדולה יותר ככל שהעישון מתחיל מוקדם יותר. ניסויים במוחות מתפתחים של חיות הראו שניקוטין יכול להשרות שינויים קבועים המוליכים להתמכרות. שינויים מוחיים בחולדות צעירות שנחשפו לניקוטין גדולים יותר מאשר אלה שנמצאו במוחות חולדות בוגרות שנחשפו לניקוטין.  

ההתמכרות לטבק שכיחה ביותר באלה עם מחלת נפש או עם התמכרות לסמים אחרים. המנגנון של תופעה זו מתבסס ללא על ספק על רקע גנטי, אך עוד יותר על יכולת הניקוטין להקל על תסמינים פסיכיאטריים אחדים, כמו גם על ההשפעה המעכבת שיש למרכיבים בעשן טבק על פעילות האנזים monoamine oxidase  MAO)). התנהגות העישון של נשים מושפעת יותר מהתניה (conditioning) כאשר בגברים העישון מושפע יותר מהתגובות הפרמאקולוגיות, ואכן גברים שולטים יותר בוויסות רמת הניקוטין לה הם נזקקים ואותה הם צורכים, מאשר נשים. בממוצע, הניקוטין עובר מטבוליזם בנשים מהר יותר מאשר בגברים, מה שעלול לתרום להתמכרות המוגברת של נשים לניקוטין, ויכול להסביר מדוע נשים מעשנות מתקשות יותר להיגמל מעישון.

למסקנה אחרונה זו מגיעים Perkins ו-Scott במאמר משנת 2008 ב-

Nicotine & Tobacco Research.  

כיוון שמעשנים מווסתים את כמות הניקוטין שהם קולטים כדי לשמור על רמות ניקוטין רצויות לאורך היום, אלה בהם המטבוליזם של ניקוטין מהיר יותר, יעשנו בממוצע יותר סיגריות. ניקוטין עובר בכבד מטבוליזם לחומר הידוע כ-cotinine, בעיקר על ידי האנזים CYP2A6. מעשנים בהם המטבוליזם של ניקוטין אטי יותר, להם של צורת ואריאנט פעילה פחות של האנזים CYP2A6, מעשנים פחות סיגריות ביום.

כיוון שנוכחו לדעת שככל שהמעשנים מבוגרים יותר, נמצא בקרבם פחות מקרים של צורת הואריאנט הפעיל פחות של האנזים הנ"ל, המסקנה היא שיותר האלה עם המטבוליזם האיטי של ניקוטין נגמלו מעישון בגילים צעירים יותר. לעומת זאת, אלה עם הצורה הפעילה של האנזים הזה, וצריכת סיגריות גדולה יותר, הם גם אלה המתקשים יותר להיגמל מעישון.