קרוהן – האם נזכה לראות תרופה יעילה לריפוי מחלת קרוהן עד שנת 2032?

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

כמו מחלות רבות "חדשות" אחרות
שהתגלו או לפחות הוגדרו ככאלה בעשרות השנים האחרונות, גם מחלת Crohn כנראה הייתה ידועה כבר לפני מאות שנים.

התיאור "הבלתי מדעי" הראשון שלה הולך אחורה עד שנת 850 לספירה,
כאשר אלפרד "הגדול" מלך אנגליה סבל ממחלה מסתורית שגרמה לו כאבים
ואי-נוחות בבני מעיו לאחר ארוחות דשנות, כמו גם לפיסטולות באזור החלחולת.
באותה עת יוחסה מחלתו של המלך האנגלי "לתשוקתו לאכילה מרובה", אך
בדיעבד נראה שמדובר היה בתסמיני מחלת קרוהן, מה גם שנכדו המלך Eadger סבל אף הוא מתסמינים דומים. 
תיאור רפואי יותר מדויק של מחלה זו שתאם מצב של regional ileitis (או דלקת אזורית של האילאום) ניתן על ידי
האנטום והפתולוג האיטלקי Morgagni
מהעיר Padova, כבר בשנת 1761.
בשנת 1813 תיארו שני הפתולוגים האנגלים Coombe ו-Saunders מקרה של מחלת מעי שהתאפיינה בהיצרות והתעבות
של דופן המעי הדק, והפתולוג הגרמני הגדול Virschow תאר בשנת 1853 כ-inflammatory fibrous colon tumour, מה שמוכיח שגם גדול
הפתולוגים של המאה שעברה עלול היה לשגות מעט בתיאור המחלה.

התיאור המדויק  של מחלת Crohn כפי שהיא מוכרת לנו היום, התפרסם בשנת 1913
ב- British Medical Journal על ידי Dalziel שתיאר 13 מקרים עם דלקת מעי כרונית
המתאפיינת במשברים (relapses) ובהפוגות. אך המאמר
הקלאסי שהגדיר את המחלה באופן המוחלט ביותר הוא זה שהתפרסם בשנת 1932 ב-JAMA על ידי Crohn, Ginzburg ו-Oppenheimer, שלושת הרופאים היהודים מ-Mount Sinai בניו-יורק.
כמעט מאה שנה מאז המאמר האחרון של Crohn
וחבריו, נעשו מאמצים רבים למצוא מזור למפגע מעי זה שתוקף כבר בגיל הנערוּת, אך
אין בשורה של ממש.
מדי שנה מספר הולך וגדל של צעירים מצטרפים למעגל המתייסרים, ביותר מדינות. וכך
כאבי בטן, שלשולים, איבוד משקל עד כדי רזון, עייפות כרונית, כמו גם נזק למעי ההולך
ומתגבר הם מנת חלקם של המאובחנים עם קרוהן (Hendy ו-Hart
ב-European Medical
Journal
משנת 2013).

בעוד שהמטרה העיקרית של תרפיה במחלה זו היא
להשיג הפוגות (remissions) ממושכות יותר בין
המשברים, הגישה האנדוסקופית למעקב וזיהוי נגעי מעי הולכת ותופסת חלק נכבד
יותר בהתנהלות עם קרוהן (Peyrin-Biroulet
וחב' ב-American
Journal of Gastroenterology
משנת 2015).
תרומה ניכרת לטיפול ב-Crohn's נובעת מפיתוח נוגדנים
חד-שבטיים כנגד הציטוקין המעודד דלקת Tumor necrosis factor-α,
כגון infliximab, adalimumab ו-cetolizumab pagol, כאשר בטיפולים משלבים נוגדנים אלה עם thiopurine ו-methotrexate. 
אך התברר שלא כל המטופלים הגיבו היטב לנוגדנים התוקפים TNF-α, ואלה שכן מגיבים במהלך טיפול ממושך
יהפכו ל"לא מגיבים" תוך פיתוח עמידות לתכשירים אלה. רק 10% מבין
חולי קרוהן ישיגו הפוגה קלינית ממושכת, ואילו 50% מהלוקים במחלה יידרשו לעבור
ניתוח המהלך 10 שנים מאבחונה (Peyrin-Biroulet
וחב' ב-American
Journal of Gastroenterology משנת
2010). לפיכך, הצורך לטיפולים חדשניים עם מנגנוני פעולה חלופיים שהם בטיחותיים
ונסבלים הוא צו השעה. 

וממש בימים אלה אנו מתבשרים על תרופה חדשה
המייצגת גישה חדשה, וננסה לעמוד כאן על טיבה.
לשם כך כדאי לדון בקצרה על המושג Janus kinase,
המרמז לאל הרומי Janus המתואר כאל בעל שני פנים, אחת מביטה אחורה לעבר והשנייה קדימה לעתיד. בתיאורים
מוקדמים נראה יאנוס כאשר אחד מפרצופיו מזוקן והשני מגולח למשעי, מה
שככל הנראה ייצג את השמש והירח, או את הנעורים והזקנה, ובכל מקרה הפך סמל
לדו-פרצופיות. השימוש הביולוגי של המושג יאנוס מתייחס לפעילויותיו הרבות והמגוונות
שלעתים אחת סותרת את האחרת.

ואכן, אנזימי טירוזין קינאזה בציטופלזמה
שההתייחסות אליהם כאל חלבוני יאנוס, הם מרכיבים חיוניים של מסלולים רבי-צורות דרכם
מתבצעים איתותים המפקחים על הישרדות תאים, שגשוגם, התמיינותם אך גם מותם המתוכנת בתהליך
הידוע כ-apoptosis.
יש ראיות לכך שקינאזות יאנוס הם אנזימים מזרחנים ציטופלזמטיים תוך-תאיים, המסייעים
בהעברת איתותים המתווכים על ידי ציטוקינים לצורך שפעול של קולטנים על פני הממברנה,
על ידי זרחון של מולקולות המסייעות לאיתותים תאיים ושפעול של איתותים אלה או מה
שידוע כ-STATs או Signal Transducers and Activators of
Transcription
(על פי Schwartz וחב' ב-Rheumatology משנת 2016).

עד כה זוהו 4 תת-סוגים של JAK, והם: JAK3 ,JAK2, JAK1 ו-TYK2.
עיכוב של מסלול JAK-STAT ועל ידי כך עיכוב של
האיתות על ידי ציטוקינים נראית חלופה תרפויטית מבטיחה במקרים של מחלות דלקתיות (Menet וחב' ב-Journal of Medical Chemistry משנת 2014).
לכן לדוגמה הנוגדן החד-שבטי tofacitinib
המעכב את JAK1 ואת JAK3, ובמידה פחותה יותר גם את JAK2, אושר לשימוש במקרים מתונים-עד-חמורים של rheumatoid arthritis (על פי Lundquist וחב' ב-World Journal of Orthopedics משנת 2014). נוגדן
חד-שבטי זה נראה גם יעיל במצבים אחרים של מחלת מעי דלקתית כמו קוליטיס כיבית (Panes וחב' ב-BMC Gastroenterology משנת 2015). לעומת זאת, tofacitinib לא הראה כל שוני מטיפול בפלצבו מבחינת
ההפוגות שהושגו במחלת קרוהן בשני ניסויי phase II (על פי Sandborn וחב' ב-Hepatology & Gastroenterology משנת 2014), מה שעורר בתחילה חשש שעיכוב JAK אינה חלופה תרפויטית במקרים מחלת קרוהן.

אלא שהתברר עד מהרה שכישלון tofacitinib בטיפול במחלת קרוהן נובע מכך שנוגדן זה אינו
סלקטיבי דיו והוא מעכב כשלושה סוגי JAK
מה שהופך אותו ל-pan JAK
inhibitor,
ולכן הוא עלול לגרום לתופעות לוואי לא רצויות, שמשקלן יהיה גדול יותר מיתרונותיו.
לכן הרציונל מאחורי הפיתוח של הנוגדן החד-שבטי filgotinib ברור, שכן נוגדן זה פועל באופן סלקטיבי רק
כנגד JAK1. העברת איתותים של מספר
גדול של ציטוקינים המעודדים דלקת תלוי ב-JAK1,
ואילו העיכוב של JAK2 עלול להוביל לאנמיה,
ולתרומבופניה (חסר תרומבוציטים) כתוצאה מהפרעה בייצור אריתרופויאטין
ותרומבופויאטין, וכן עיכוב של granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.
לכן יש להעדיף מעכב יותר סלקטיבי של JAK1 כחלופה תרפויטית עיקרית. ואמנם, figlotinib מעכב את JAK1 פי-30 יותר מאשר את JAK2 (על פי Van Rompaey וחב' ב-Journal of Immunology משנת 2013), ופי-50 יותר
מאשר את JAK3.

הטיפול ב-figlotinib ניתן אחת ליום במינון של 200 מיליגרם באופן
פומי, אך הוא עובר מטבוליזם והופך למטבוליט פעיל: 

מסתבר שבעוד שתקופת מחצית החיים של figlotinib היא בת 6 שעות בלבד, המטבוליט הפעיל הוא בעל
תקופת מחצית חיים של 21-27 שעות (Namour
וחב' ב-Clinical
Pharmacokinetics
משנת 2015).

הניסוי הקליני הידוע בשם FITZROY הוא ניסוי רב-לאומי שהתנהל בבלגיה, גרמניה,
אנגליה, צרפת, צ'כיה, פולין, רומניה, בולגריה, הונגריה ורוסיה, והתפרסם בשנת
2016 ב-Lancet.
ניסוי phase II זה בו השתתפו 52 מרכזים
רפואיים היה ניסוי אקראי, כפול-סמיות ומבוקר כנגד פלצבו, ונכללו בו 174 מטופלים
בני 18-75 שנה, המאובחנים כחולי קרוהן לפחות 3 חודשים לפני התחלת הניסוי, על ידי
קולונוסקופיה ובחינה היסטולוגית, ואישור שמתרחשת בהם דלקת או התכייבות לפחות
בסגמנט אחד באזור האילאו-קולוני של המעי, אשר חומרת המחלה אצלם במדרג CDAI או Crohn's Disease Activity Index היא בתחום
שבין 220-450 נקודות. 
משתתפי הניסוי חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות ביחס של 3:1: קבוצה של 130 שטופלו
פומית מדי יום עם 200 מיליגרם figlotinib,
וקבוצה של 44 משתתפים שטופלו עם פלצבו, כל אלה למשך 10 שבועות. נקודת היעד
הראשונית של הניסוי הייתה השגת הפוגה במהלך הפעיל של המחלה לאחר 10 שבועות של
טיפול, כאשר מדרג ה-CDAI
של המחלה לא יעלה על 150 נקודות.

תוצאות ניסוי זה העלו שבקבוצת נוטלי figlotinib הושגה הפוגה מקץ 10 שבועות של טיפול ב-ב-60
מתוך 130 המטופלים בתכשיר המהווים 47%, בעוד שבקרב המטופלים בפלצבו רק ב-10 מתוך
44 הנכללים בקבוצה זו הושגה הפוגה, דהיינו רק 23%, או כמחצית המגיבים באופן חיובי
ל-figlotinib.
כיוון שלאחר פרק זמן המשיכו בניסוי לפרק זמן של 10 שבועות נוספים, במהלכם מטופלי figlonimib או פלצבו המשיכו באותו הטיפול אותו קיבלו
ב-10 השבועות הראשונים של הניסוי, ניתן היה לבחון את תופעות הלוואי לאחר פרק זמן
של 20 שבועות.
נמצא שבקבוצת התרופה במינון 200 מיליגרם ליום נרשמו כתום 20 שבועות זיהומים דוגמת
זיהומים בדרכי השתן ב-4% מהמטופלים, זיהומי אף ולוע ב-1%, דלקת ריאות ב-1%, קנדידה
של הפה ב-4% והרפס זוסטר ב-0%.
הזיהומים בקבוצת הפלצבו נמצאו ב-9% מהמטופלים שלקו בזיהומים בדרכי השתן ועוד 9% של
מטופלים עם nasophrigitis.

שתי חברות פרמצבטיות, Galapagos ו-Gilead, חוברות יחד לניסוי קליני phase III גדול שיכלול 1,320 משתתפים עם מחלת קרוהן
פעילה בדרגת חומרה מתונה-עד-חמורה, כולל מטופלים שכבר ניסו טיפולים עם תכשירים
דוגמת remicade או entyvio ללא הצלחה.
ב-10 השבועות הראשונים של הניסוי, יקבלו חלק ממשתתפיו figlotinib במינונים יומיים של 100 ו-200 מיליגרם
או פלצבו. אותם מטופלים בתרופה שישיגו הפוגה בתסמינים מקץ 10 שבועות, ימשיכו
בטיפול לפרק זמן נוסף של 58 שבועות. שתי החברות מקוות לסיים ניסוי זה בשלהי שנת
2019

התקוות שתולים ב-figlotinib עם מנגנון הפעולה הייחודי שלו בעיכוב JAK1, הן מרובות. ואולי תוכיח עצמה תרופה
זו למיליוני הסובלים ממחלת קרוהן, כבר מגיל כה צעיר.
ואם לחזור לכותרת מאמר זה, המעלה את השאלה האם נזכה לתרופה של ממש למחלת קרוהן עד
שנת 2032, יש בתאריך יעד זה תזכורת לכך שמאמרם המכונן של Crohn וחב' התפרסם בשנת 1932.
במחקר הרפואי לדורותיו, אין פועלים תחת אולטימטום כרונולוגי, אך השאלה אם ב-15
השנים המפרידות בינינו לבין שנת 2032 תימצא התרופה למחלה זו, משקפת בהחלט משאלת
לב. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.