קורונה – על המרוץ למצוא את גיזת הזהב: תרופה יעילה כנגד קורונה – חלק ב

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

Tocilizumab ומעכבי IL-6 אחרים:

הנוגדן החד-שבטי tocilizumab שם מותג Actemra) ) הוא מעכב של הציטוקין IL-6, ואושר לטיפול ב-rheumatoid arthritis וכן ב-juvenile idiopathic arthritis , שתי מחלות דלקתיות. הוא חוסם כאמור את הציטוקין IL-6 שהוא חלבון הכרו בתגובות המערכת החיסונית הטבעית שלנו. IL-6 הוא ציטוקין המזרז באופן נורמלי תאים אחרים לשפעל את מערכת החיסון, אם כי שפעול רב מדי עלול להיות בעייתי, כי הוא לגרום ל"סערה חיסונית" שהיא מצב שעלול להיות קטלני, כאשר מצב דלקתי יוצא משליטה.

ב-COVID-19 הנדבקים עלולים להיות בסכנה של סערה חיסונית, כאשר הגוף מגביר ומאיץ את מערכת החיסון להילחם בנגיף. על ידי חסימת ,IL-6 מסייע tocilizumab לשכך את מערכת החיסון ובכך למנוע סערה חיסונית. המחקר על יעילות tocilizumab ב-COVID-19 החל בצרפת ונמצא בו שמטופלים שקיבלו tocilizumab נדרשו פחות לטיפול בהנשמה או בסיכון למות.

מחקר אחר מאיטליה מצא שאלה שטופלו עם tocilizumab נהנו משיעורי תמותה מופחתים, גם אם הם היו זקוקים להנשמה. מאידך גיסא, tocilizumab לא סייע לחולי COVID-19 בשלבי המחלה הראשונים של דלקת ריאות.
מחקרים גדולים יותר הניבו תוצאות סותרות, אם כי עובדה זו עלולה לנבוע מהרכבי מטופלים שונים בניסויים השונים, מחקר אחד בחן טיפול מוקדם עם tocilizumab ב-3,924 מטופלים עם COVID-19 חמור, המאושפזים ביחידות טיפול נמרץ, ומצא שחולים שטופלו בתכשיר זה ביומיים הראשונים להגעתם ליחידת הטיפול הנמרץ, היו בעלי שיעורי תמותה נמוכים יותר (29%), לעומת לאלה שלא טופלו בתכשיר האמור (41%).
לעומת זאת, מחקר אחר שכלל 243 מאושפזים עם COVID-19 מתון לא מצא כל יעילות בטיפול עם tocilizumab במניעה של הטיפול בצינור נשימה (אינטובציה) או במניעת מוות. ביום 28 של מחקר זה, 11% מאלה המטופלים עם tocilizumab היו זקוקים לאינטובציה או אף נפטרו, בהשוואה ל-13% מבין אלה שלא טופלו בתכשיר האמור, הבדל שלא היה משמעותי סטטיסטית.

תכשיר אחר,sarilumab שם מותג (Kevzara) הפועל בדומה ל-tocilizumab נבחן אף הוא בחולי COVID-19.
תוצאות מוקדמות של ניסוי זה לא היו מבטיחות. הן הראו שמטופלים עם תסמינים חמורים שקיבלו Kevzara היו במצב גרוע יותר מאשר מטופלי פלצבו, אם כי מטופלים עם תסמינים חמורים יותר המוגדרים קריטיים, הראן שיפור במצבם בהשוואה לפלצבו.
יצרני התכשיר מבצעים כעת בדיקות בהן נבחנת יעילותו רק בחולי COVID-19 במצב קריטי. בהודעה עדכנית לעיתונות, ה-National Health Service דיווח ש-tocilizumab ו-sarilumab הפחיתו את סיכון התמותה ב-24% אם הטיפול ניתן תוך 24 שעות מהגעת החולה ליחידת טיפול נמרץ, וקיצרו את משך האשפוז באופן שיכל להגיע עד 10 ימים.
יחד עם זאת, ה-NIH ממליץ נגד שימוש במעכבי IL-6 כגון tocilizumab ו-sarilumab במאושפזים עם COVID-19 שאינם ביחידת טיפול נמרץ. על פי ה-NIH אין להם די ראיות להמליץ על הטיפול האחרון אפילו לאלה שכן מאושפזים בטיפול נמרץ.

ו) מעכבי : kinases

תכשירים אלה דומים למעכבי IL-6 בכך שהם גם כן משפיעים על התגובה החיסונית של הגוף. כיוון שהם יכולים לחסום את מסלולי האיתות של ציטוקינים, יש להם לכאורה השפעה במניעת סערה חיסונית.
חלק מהם עשויים לפעול באופן אנטי-נגיפי. מעכבי קינאזות שנמצאים בבדיקה לגבי COVID-19 הם: Acalabrutinib (שם מותג Calquence ) למרות שנמצא שתכשיר זה אינו מפחית את שיעורי התמותה; Baritinib (שם מותג Olumiant); ) Ruxolitinib שם מותג Jakafi);
Tofacitinib (שם מותג (Xeljanz).. נכון להיום ה-NIH ממליץ נגד שימוש במעכבי קינאזות לטיפול בחולי COVID-19 , פרט ל-baricitinab . זאת משום שתכשירים אלה מדכאים באופן נרחב את מערכת החיסון, ועלולים להפחית את יכולתה להילחם בזיהומים.

ז) אינטרפרונים:

אלה חלבונים מאותתים המדווחים לגוף על נוכחות של נגיף, ומעודדים את ההגנה כנגדו. מחקרים in vitro הראו שאינטרפרון-α ואינטרפרון-β הם בעלי פעילות כנגד,,SARS-CoV-2 אך ניסויים קליניים עם אינטרפרון בשילוב עם תכשירים אחרים הניבו תוצאות מעורבות וקשות לאינטרפרטציה. ה-NIH ממליץ כרגע נגד שימוש באינטרפרונים ב-COVID-19 חמור, כיוון שיש להם גם תופעות לוואי מדאיגות. יחד עם זאת, מציינים ב-NIH שאין מספיק נתונים על מנת למליץ בעד או נגד שימוש באינטרפרונים במחלה קלה עד מתונה.

ח) Kaletra:

מדובר בשילוב של שתי תרופות, lopinavir ו-ritonavir המשמשות לטיפול ב-HIV. מחקרים קליניים וכאלהin vitro מצביעים על פעילות מסוימת כנגד נגיפי קורונה אחרים (MERS ו-SARS ) אך הנתונים של טיפול עם Kaletra כנגד COVID-19 מוגבלים.
מחקר אקראי אחד שכלל 199 מאושפזים עםCOVID-19 לא מצא הבדלים בשיפור מצב החולים מטיפול עםKaletra . מחקר קטן אחר שכלל 127 חולים עם מחלה קלה עד מתונה, השווה טיפול עם Kaletra בלבד, לעומת טיפול משולב של Kaletra יחד עם interferon β-1b ו-ribavirin.
קבוצת המטופלים עם שלושת התכשירים השתפרה מוקדם יותר וסייעה לפנות את הנגיף מהר יותר (7 ימים), לעומת המטופלים ב-Kaletra בלבד בהם השיפורים האמורים הופיעו רק לאחר 12 יום. נכון להיום, ה-NIH ממליץ נגד השימוש ב-Kaletra במקרי COVID-19.

ט) Ivermectin:

מדובר בתכשיר הנלקח פומית לטיפול בהדבקות עם טפילים. תכשיר זה גם זמין כמשחה או קרם לטיפול בכינמת וב-rosacea שהיא מחלת עור דלקתית הגורמת לאדמומיות ונפיחות באזור האף, המצח והלחיים. מחקר in vitro מצא ש-ivermectin יכול לעצור את ההתרבות של SARS-CoV-2, ומחקר שבוצע בפלורידה ובחן תוצאות של 280 מטופלים מאושפזים עם COVID-19 בחודשים מארס עד מאי 2020, שקיבלו ivermectin מצא שהם היו בעלי שיעורי תמותה נמוכים יותר בהשוואה למי שלא טופלו עם תכשיר זה (13% לעומת 25%).
אך רמת מחקר זה לא הייתה גבוהה, ונחוצים מחקרים נוספים להיווכח ביעילות התכשיר ובטיחותו. במארס 2021 פרסם ה-FDA מסמך המתנגד לטיפול עם ivermectin בשל יכולתו לעבור אינטראקציות עם תרופות אחרות, כגון מדללי-דם, ולהגביר בכך שטפי דם שעלולים להיות קטלניים. גם ה-NIH הודיע שאין לו מספיק נתונים על מנת להמליץ או לשלול טיפול עם ivermectin.

ט) תרופות עם מידע מינימלי לגבי יעילותן בטיפול ב-COVID-19:

התכשיר oseltamivir שם מותג Tamiflu)): תכשיר זה מקובל לטיפול במקרים של שפעת. תוצאות מבית חולים ב-Wuhan לא היו מבטיחות. מתוך 138 מאושפזים, 124 טופלו עם Tamiflu ועם תרופות אחרות, ובסוף הניסוי 85 מטופלים (62%) היו עדיין מאושפזים ו-6 מהם אף נפטרו.

י) Favipiravir (שם מותג (Avugan):

הוא תכשיר אנטי-נגיפי שאושר בסין וביפן לטיפול בשפעת. מחקרים in vitro הראו שמינונים גבוהים של favipiravir עשויים למנוע הדבקה של תאי אדם עם SARS-CoV-2.
שני מחקרים בסין, בחנו טיפול עם favipiravir בחולים. מחקר שכלל 249 מטופלים עם תסמינים קלים, מצא ש-71% מהמטופלים עם התכשיר נרפאו תוך 7 ימים, בהשוואה ל-56% נרפאים שטופלו עם umefinovir (שם מותג (Arbidol.
מחקר קטן נוסף בסין, שכלל 80 מטופלים עם תסמינים קלים שלCOVID-19 , מצא ש-favipiravir סייע לפנות את הנגיף מהר יותר בהשוואה ל-Kaletra (4 ימים לעומת 11 יום).
מטופלים עם favipiravir גם נהנו משיפור מצב ריאותיהם בהתבסות על צילומי חזה, וכעת מתחילים לבחון תכשיר זה בבוסטון.

יא) תכשירים אנטי-נגיפיים אחרים הנבחנים לטיפול ב-COVID-19, כוללים את umifenovir ואת galidesivir: . התכשיר umifenovir (שם מותגArbidol ) משמש לטיפול בשפעת, מחוץ לארה"ב.
מחקר בסין הראה שתכשיר זה פחות טוב מאשר favipiravir לסייע להתאוששות מהמחלה. נראה יחד עם זאת, שתכשיר זה עדיף על Kaletra בפינוי הנגיף.
מחקר קטן שכלל 50 איש, מצא שאחר טיפול של 14 יום עם umifenovir לא ניתן היה לגלות את הנגיף, לעומת כמעט 50% מהמטופלים עם Kaletra בהם ניתן היה עדיין למצוא נגיף בגוף. Galidesivir הוא תכשיר חדש שפותח למגוון של הדבקות נגיפיות, אך לא אושר עדיין לטיפול באנשים נגועים ב-SARS-CoV-2 . ממש בימים אלה מתחילים ניסויים בברזיל לבחון את יעילותו.

יב) קולכיצין:

תכשיר זה מקובל לטיפול בצינית (gout). פעולתו כוללת שפעול של תהליכים אנטי-דלקתיים, וחוקרים סבורים שקולכיצין בשילוב עם tocilizumab עשוי למנוע פעילות יתר של מערכת החיסון עד כדי סערה ציטוקינית.
בנוסף, מחקר שנערך ביוון שכלל 105 מאושפזים מטופלים עם קולכיצין, מצא שמצבם של המטופלים עם התכשיר השתפר במידת מה, אם כי נזדקק למחקרים גדולים יותר עם ראיות ברורות יותר להיווכח מה יעילותו האמיתית.
מחקר אחר תחת הכותרת COLCORONA, מצא ששיעורי התמותה והאשפוז בטיפול עם קולכיצין היו נמוכים יותר באלה שהיו בסיכון גבוה להתאשפז לעומת לא מטופלים עם קולכיצין (4.7% לעומת 5.8%) אבל הבדלים אלה היו על גבול המשמעות הסטטיסטית.

לסיכום, שפע התכשירים הנבחנים לטיפול ב-COVID-19 מוכיח עד כמה העולם זקוק נואשות לתכשיר שיעילותו ובטיחותו יהיו טובים ממש.
כרגע אין עדיין בשורה של ממש, אך כמות המחקר המושקעת בחיפוש אחר התכשיר האולטימטיבי, מבטיחה שבעתיד הקרוב הוא אמנם יימצא.

בברכה, פרופ' בן- עמי סלע
09/01/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן