קורונה – על המרוץ למצוא את גיזת הזהב: תרופה יעילה כנגד קורונה

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

ממש בימים אלה אנו מתבשרים שחברת Merck עומדת לספק למשרד הבריאות שלנו תכשיר חדש כנגד קורונה, ונקדיש לו שורות אחדות: ביוני 2021 פרסמו Fischer וחב' ב-medRvix תוצאות מחקר תחת הכותרת:"Molnupiravir, גלולה פומית לטיפול ב-COVID-19". המחקר נועד למצוא תכשיר שיילקח פומית וימנע החמרה בתחלואה והדבקה על ידי-SARS-CoV-2 .

במאמר מדווחות תוצאות ניסוי phase 2a להערכה של הבטיחות, הסבילות לתכשיר יעילותו האנטי-נגיפית של molnupiravir. במחקר השתתפו מטופלים עם הדבקה מוכחת בנגיף, שתסמיניהם החלו ב-7 הימים האחרונים. המשתתפים חולקו אקראית לקבל את התכשיר במינון של 200 מיליגרם פעמיים ביום או פלצבו, או לכאלה שקיבלו 400 או 800 מיליגרם ביום פעמיים ביום, למשך 5 ימים.
הפעילות האנטי-נגיפית של התכשיר עברה הערכה על ידי קביעת רמות בלתי ניתנות לגילוי של RNA נגיפי בשיטת reverse transcriptase PCR במטושי אף-לוע.

תוצאות הניסוי היו כדלקמן: בין 202 מטופלים, רמת הנגיף הייתה משמעותית נמוכה יותר באלה שקיבלו 800 מיליגרם של התכשיר (1.9%) לעומת המטופלים בפלצבו (16.7%). ביום החמישי מתחילת הניסוי, לא התגלה הנגיף באף לא אחד מהמטופלים במינון של 400 או 800 מיליגרםmolnupiravir , לעומת מציאת הנגיף ב-11.1% ממטופלי פלצבו. התכשיר נסבל באופן טוב, עם תופעות לוואי דומות בקרב מטופלי התכשיר או בקבוצת הפלצבו.
מסקנת ניסוי זה הייתה ש-molnupiravir הוא התכשיר האנטי-נגיפי הפומי הראשון היעיל מאוד בהפחתת הדבקות ב-SARS-CoV-2.
אם אמנם תכשיר זה יתברר בדיעבד כנושא בשורה של ממש, נצטרך להמתין לתוצאות הטיפול עימו בשבועות/חודשים הקרובים. נראה יחד עם זאת ששפע הטיפולים שהוצעו במהלך השנתיים האחרונות, יצרו תקוות שלא הביאו לרגיעה בפנדמיה המתרחשת בעולם כולו.

ננסה לפרט כאן את כל התכשירים שהוצעו ונוסו לא תמיד בהצלחה יתרה:
א)
Dexamethasone- זהו קורטיקו-סטרואיד שכיח שנעשה בו שימוש שנים רבות לטפל במגוון מצבי בריאות כגון מחלות אוטו-אימוניות, או בתגובות אלרגיות.
בבריטניה בוצע ניסוי קליני אקראי תחת השם RECOVERYלבחון את השפעת תכשיר זה כנגד COVID-19. החוקרים מצאו במדגם של 2,104 מטופלים מאושפזים עם COVID-19 שיעור תמותה נמוך יותר ביום 28 מתחילת הטיפול באלה שקיבלו מינון יומי נמוך של dexamethasone באופן פומי או על ידי עירוי תוך-ורידי, בהשוואה ל-4,321 מטופלים מאושפזים ללא טיפול זה.
הטיפול נראה מסייע ביותר למטופלים מונשמים, והוא פחות יעיל במאושפזים עם תסמינים פחות חמורים. בנוסף, בהתבסס על מטה-אנליזה של 7 ניסויים שונים, נמצא ששיעורי התמותה היו נמוכים יותר באלה שטופלו גם עם 2 קורטיקו-סטרואידים נוספים, hydrocortisone ו-methylprednisolone, בהשוואה ללא מטופלים (32% לעומת 40%).

ב)
טיפול עם פלזמה של מחלימים מ-COVID-19: ב-24 במארס 2020, נתן ה-FDA אישור חירום לשימוש בפלזמה שמקורה במחלימים מהמחלה, מתוך הנחה שנוגדנים כנגד הנגיף שעשויים להימצא בפלזמה זו יסייעו להילחם בהדבקה עם נגיף קורונה, תוך עירוי פלזמה זו לתוך הווריד של חולים.
החלטת ה-FDA הייתה מבוססת על מחקר של Mayo Clinic בו נכללו 35,000 מטופלים מאושפזים עם COVID-19.
ביום 7 מתחילת הטיפול בתכשיר שיעור התמותה היה נמוך יותר באלה שקיבלו "פלזמת מחלימים" תוך 3 ימים מאבחון המחלה, בהשוואה לאלה שטופלו עם פלזמה זו 4 ימים ומעלה מהאבחון. יצוין שפאנל המומחים של ה-NIH אינו מסכים עם המלצת טיפול זו של ה-FDA, בטעון שאין די נתונים שיתמכו בהמלצה. אכן, המחקר עד כה על "פלזמת מחלימים" הניב תוצאות סותרות. שני מחקרים מסין נתנו תוצאו בפירוש מנוגדות באשר ליתרונות טיפול זה, ובנוסף לא היה הבדל בין מטופלים בשיטה זו לבין לא מטופלים מבחינת שיעור התמותה ביום 28, או הבדל בין שתי הקבוצות מבחינת מספר ימי האשפוז לפני שחרורם מבית החולים.

ג)
טיפול עם נוגדנים חד-שבטיים: חברות Eli Lilly ו-Regeneron פיתחו נוגדנים חד-שבטיים לטיפול ב-COVID-19: שני הנוגדנים ידועים כ-bamlanivimab (אוו (LY-CoV555 ו.REGN-COV2-
שתי החברות ביקשו את אישור ה-FDA לשימוש בנוגדנים אלה באוקטובר 2020, וקיבלו אותו חודש לאחר מכן.
גם חברת AstraZeneca מתחילה מחקרים עם נוגדן חד-שבטי בשם AZD7442, ונוגדנים נוספים בצנרת של חברה זו הם VIR-7831, וכן טיפול משולב של 2 נוגדנים, BRII-196 ו-BRII-198. הנוגדן bamlanivimab תוכנן כדי לחסום את חדירת SARS-CoV-2 לתאי אדם, וחברת Eli Lilly דיווחה על אנליזה מוקדמת לפיה מטופלים מודבקים עם הנגיף עם מחלה קלה עד מתונה נמצאו בסבירות נמוכה יותר של הצורך להתאשפז, בהשוואה לאלה שלא טופלו עם הנוגדן הזה (2% לעומת 6%).
בהודעה אחרת לעיתונות, דיווחה Eli Lilly שטיפול משולב עם 2 נוגדנים חד-שבטיים, bamlanivimab ו- ,LY-CoV016הביא לכמות נגיף נמוכה יותר בדם ביום 7 של הטיפול, והיו בסבירות נמוכה יותר של אשפוז, לעומת אלה שלא טופלו באופן זה.
ב-9 בנובמבר 2020, נתן ה-FDA אישור לטיפול עם bamlanivimab בבני 12 שנה ומעלה עם תסמינים קלים עד מתונים.
במטופלים הנמצאים בסיכון גבוה לאשפוז. טיפול עם נוגדן זה ניתן בעירוי ורידי, ולא מיועד לאלה שכבר מאושפזים. לעומת זאת, ה-NIH הפסיק את מחקריו עם הנוגדןbamlanivimab בגלל חסר ביתרונות קליניים.

ד)
טיפול משולב של bamlanivimab ו-etesevimab: בתאריך בפברואר 2021, נתן ה-FDA אישור לטיפול משולב של bamlanivimab ו-etesevimab במקרים קלים עד מתונים של COVID-19 בבני 12 שנה ומעלה הנמצאים בסיכון גבוה של המחלה.
מטופלים שקיבלו את השילוב של 2 הנוגדנים הכילו בגופם כמות נמוכה יותר של הנגיף ביום 11 מתחילת הטיפול, מה שלא נמצא באלה שטופלו עם bamlanivimab בלבד. בנוסף, הטיפול המשולב הזה הפחית את מספר ימי האשפוז ואת שיעורי התמותה ביום 29 מתחילת הטיפול, בהשוואה לאלה שלא טופלו עם השילוב של שני הנוגדנים.

ה)
Casirivimab ו- imdeimab(או REGN-COV2): הנוגדן REGN-COV2 מכונה "קוקטייל נוגדנים" כיוון שהוא מוכן משילוב של 2 נוגדים חד-שבטיים, casirivimab ו-imdevimab. בהודעה לעיתונות, חברת Regeneron דיווחה ש- REGN-COV2הפחית את מטען הנגיף ומנע תסמינים מוקדם יותר באלה עם COVID-19 שלא התאשפזו.
הנתונים היו מבוססים על ממצאים של 275 מטופלים שקיבלו 2.4 גרם של REGN-COV2, או אלה שקיבלו 8 גרם REGN-COV2 או מטופלים בפלצבו, בהם התסמינים לאחר 6 מים, 8 ימים או 13 ימים, בהתאמה. במטופלים שלא פיתחו נוגדנים בעצמם כנגד הנגיף, נהנו יותר מהטיפול עם REGN-COV2.
הודעה מאוחרת יותר לעיתונות שהתבססה על טיפול ב-524 מטופלים נוספים, שתמכו בממצאים המוקדמים יותר. יחד עם זאת, מחקר זה עדיין בעיצומו.
ב-21 בנובמבר 2020, נתן ה-FDA אישור לטיפול משולב של casirivimab ו-imdevimab במקרים של מטופלים בני 12 שנה ומעלה עם מחלה קלה עד מתונה הנמצאים בסיכון גבוה להתאשפז. טיפול זה ניתן בעירוי תוך ורידי. בשלב זה אין עדיין מספיק ראיות להמליץ על הטיפול המשולב האחרון במאושפזים.

טיפולים שה-NIH ממליץ נגדם:

Hydroxychloroquine ו-chlolroquine: שתי תרופות אלו שימשו עשרות שנים לטיפול במלריה ובמצבים אוטו-אימוניים כגון דלקת מפרקים שגרונית (RA) ו-lupus.
מספר מחקרים קטנים הציעו בהתחלה ששני תכשירים אלה עשויים לסייע בטיפול במאושפזים עם תסמינים קלים של COVID-19, אם כי הקונצנזוס הנוכחי מטעם ה-FDA הוא שאין תועלת בשני התכשירים הללו כדי למנוע את התחלואה. הנחיות קליניות של ה-NIH הן מנגד שימוש בשני התכשירים הללו לטיפול ב-.COVID-19
Azithromycin: מדובר בתכשיר אנטיביוטי המשמש באופן מקובל בזיהומים בקטריאליים כגון ברונכיטיס ודלקת ריאות. נמצא שתכשיר זה הוא בעל פעילות מסוימת in vitro כנגד נגיפים כמו Zika ונגיף הקשור לדלקת ריאות, אך לא היה פעיל כנד נגיף קורונה הגורם ל-MERS (Middle-East Respiratory Syndrome או שפעת הגמלים).
קבוצת מחקר אחת בחנה את יעילות הטיפול עם azithromycin בשילוב עםhydroxychloroquine במקרי .COVID-19 מחקר זה דיווח על 93% של פינוי הנגיף לאחר 8 ימי טיפול, אך מחקר זה בוצע ללא קבוצת ביקורת, ולכן ממצאו מסופקים. קיימת גם דאגה באשר לתופעות לוואי פוטנציאליות חמורות בטיפול משולב עם שני תכשירים אלה. ה-NIH ממליץ נגד שימוש ב-azithromycin לטיפול ב-COVID-19.

נמשיך ונדון בטיפולים התרופתיים במאבק נגד הקורונה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
02/01/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן