קורונה – טיפול בקורונה – על המאמצים הדרמטיים למצוא תרופות כנגד נגיף הקורונה.

פרופ'  (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה
(בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

על פי 2 ארגונים העוסקים באיתור ותיעוד של ההתקדמות בניסויים קליניים
שנועדו למצוא תרופות פוטנציאליות כנגד הדבקות בנגיף COVID-19, נכון ל-20 במרס, 29
ניסויים ב-phase 2 או phase 3 מתקיימים או מתוכננים בבתי חולים בסין האמורים לספק תוצאות
ראשונות בחודש אפריל בו אנו נמצאים, וזאת לא בכדי: סין היא מקור המגיפה העולמית של
נגיף הקורונה (Koch ו-Pong ב- BioCentury Inc מ-20 במרס 2020). 

שבע מתוך ניסויים אלה מבררים אפשרות בתרופות קיימות שכבר אושרו לטיפול במלריה,
כולל 4 ניסויים על hydroxychloroquine או על chloroquine phosphate. רוב הניסויים כצפוי מתבצעים על תרופות אנטי-נגיפיות קיימות, כאשר
9 ניסויים ב-phase 3 בוחנים את התכשיר remdesivir במספר מדינות ואמורים לספק תוצאות עד סוף חודש אפריל. מועמדים
פוטנציאליים אחרים הנבחנים כיום הם תכשירים מרחיבי כלי דם, קורטיקו-סטרואידים,
תכשירים חיסוניים, חומצה ליפואית, bevacizumab ו-recombinant angiotensin-converting
enzyme 2. 

הקואליציה למחקר קליני כנגד COVID-19 היא בעלת מספר מטרות: לזרז הערכות מהירות של
ניסויים קליניים המאושרים על ידי ועדות אתיקה וגופים רגולטוריים בארצות שונות,
לתרום לאישור מהיר של תכשירים בעלי פוטנציאל טיפולי, להבטיח אנליזה סטנדרטית
מהירה של יעילותם ובטיחותם של התכשירים המוצעים, ולזרז החלפת מידע בין העוסקים
בדבר לפני הבאת התכשירים לפרסום בקהילייה הרפואית ובציבור ( COVID-19
Clinical Research Coalition ב-Lancet משנת 2020, ו-Maguire & ו-Guérin ב- Wellcome Open Research משנת 2020).

ניסויים phase
3: 

א) התכשיר Remdesivir המפותח על ידי חברת Gilead Sciences, מככב בניסויים קליניים אחדים ותוצאות
ראשוניות של ניסויים אלה צפויים בחודש מאי 2020 על פי Devlin ו-Samle ב-The Guardian מפברואר 2020. ניסויי phase 3 של תכשיר זה מתבצעים ב-15
חברות בהונג קונג, סינגפור, דרום קוריאה וארה"ב בימים אלה על פי Lee ב-MarketWatch מ-21 במרס, Mukherjee ב-Fortune מ-26 בפברואר ו- Pagliarulo ב-BioPharma Dive משנת 2020. 

ב) התכשיר Favipiravir המיוצר על ידי חברת Avigan, אושר ביפן לטיפול בחולי COVID-19, כאשר במקור הוא אושר כבר
בשנת 2014 לטיפול במספר מחלות נגיפיות, ונמצא בטיחותי ויעילות ראשונית בניסוי
מוקדם בעיר Shenzhen בסין (Zhang ו-Liu ב- Journal of Medical Virology משנת 2020, ו-Gregory ב-The Independent משנת 2020).  

ג)  ASC-09 + ritonavir (כטבלית פומית) מיוצר על ידי החברה הסינית  Ascletis Pharma
Inc.. שהוא HIV-1 protease
inhibitor במשולב עם ritonavir, והוחל אתו בניסוי phase 3 בחודש
פברואר בסין כדי לבחון יעילותו כנגד COVID-19 (על פי Carey ב-BioWorld משנת 2020). 

ד) התכשיר tocilizumab שהוא נוגדן חד-שבטי עם פעילות כנגד הקולטן של הציטוקין IL-6 הקשור לתהליכי דלקת,
ומשווק כבר תחת שם המותג Actemra לטיפול בארתריטיס. תכשיר זה נבחן כעת ליעילותו ובטיחותו כנגד דלקת
ריאות בחולים מאושפזים עם COVID-19 (על פי Slater ב-Cancer Network משנת 2020). יצרן תכשיר זה, חברת Genentech הכריזה
שבאפריל יתחיל ניסוי phase 3 במספר מדינות.   

ה) Hydrochloroquine ו-chloroquine: בסוף ינואר 2020 הודיעו חוקרים סיניים שמחקר בחינתי עם chloroquine נתן "תוצאות טובות
למדי בעיכוב נגיף קורונה החדש". כזכור, chloroquine הוצע בזמנו לטיפול כנגד
ה-SARS-CoV, כאשר בניסויים un vitro נמצא עיכוב
של הנגיף (Strovel וחב' ב-Assay Guidance Manual. Eli Lilly & Company משנת 2016).
ארבעה ניסויי phase IV עם hydroxychloroquine או עם chloroquine נמצאים בעיצומם בבתי חולים בסין, והתוצאות צפויות במהלך חודש
אפריל. ב-28 במרס ה-FDA נתן אישורו לטיפול בטבליות פומיות של chloroquine
phosphate או של hydroxychloroquine sulfate תחת תקנת emergency use
authorization, לטיפול בחולים עם COVID-19 (על פי Hinton בבולטין של ה-FDA).

 איש בכיר בסוכנות זו פסק ש- "סביר להאמין שהתועלת בטיפול עם hydroxyhloroquine
phosphate על בסיס הממצאים עם SARS-CoV-2, עולה על הסיכון בתכשיר זה. ממצאים ראשוניים
מצאו ש-chloroquine עשוי להיות יעיל ובטיחותי
בטיפול בחולי COVID-19 (על פי Gao וחב' ב-BioScience Trends משנת 2020 ו- Cortegiani וחב' ב-Cortegiani משנת 2020).
המחלקה של מדע וטכנולוגיה של חבל Guangdong בסין פרסמה דו"ח הקובע ש-chloroquine
phosphate "משפר את מצב החולים ומקצר את משך אשפוזם", וממליץ על
הטיפול בתכשיר זה לחולים קלים ומתונים של המשבר הריאתי הנגרם מנגיף הקורונה.
הדו"ח התפרסם ב-Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases בפברואר 2020. 

הטיפול ב-chloroquine הומלץ על ידי רשויות בריאות בסין, בדרום קוריאה ובאיטליה במקרי
הדבקה ב-COVID-19 (על פי Sung-sun ב-Korea
Biomedical Review מפברואר 2020), למרות שגופים אלה וכן ה-CDC באטלנטה מדגישים שיש
הוריות-נגד לתכשיר זה במטופלים עם מחלת לב או עם סוכרת. 

בפברואר 2020, שני תכשירים נוגדי מלריה אלה נמצאו מפחיתים ביעילות את התחלואה ב-COVID-19, אם כי בהמשך נמצא ש-hydroxychloroquine יעיל יותר מ-chloroquine, והוא אף נסבל יותר ועל
פרופיל בטיחותי טוב יותר (Yao וחב' ב- Clinical Infectious Diseases משנת 2020), זאת על סמך ממצאי הדמיה בריאות
והתייחסות לקיצור משך המחלה.
אגב, בארה"ב hydroxychloroquine זמין יותר מאשר chloroquine. יצוין שעל פי ה-CDC למרות ששתי התרופות האחרונות מומלצות במספר ארצות לטיפול בחולי COVID-19 מאושפזים, אין ראיות
מוצקות מניסויים קליניים בארה"ב עד מרס 2020. ניסויים קליניים מוקדמים
מתוכננים בארה"ב להערכת היעילות והבטיחות של hydroxychloroquine.  

ניסויים ב-phase
2:  

שלושה תכשירים נוסו עד כה ב-phase 2 אם כי שיעור ההצלחה עם תכשירים אלה בדיסציפלינות הקליניות השונות
הוא רק של 10-15% (על פי Van Norman ב- Journal of the American College of Cardiology משנת 2019, ו-Fogel ב-Contemporary
Clinical Trials & Communication משנת 2018). תכשירים האמורים הם: BDB-1 שהוא נוגדן חד-שבטי כנגד C5a (ומיוצר על ידי Staidson
Pharmaceuticals בבייג'ין ומנוסה כעת בסין; התכשיר brilacidin שהוא תכשיר אנטיביוטי
תוצרת Innovation
Pharmaceuticals Inc; התכשיר Kevzara שפעילותו נוגדת-דלקת נמצא בשלב מוקדם של ניסויים על ידי החברות Regeneron ו-Sanofi, ב דבר יכולתו להפחית
תסמיני COVID-19.  
מחקר קדם-קליני לקביעת הפוטנציאל של טיפולים שונים כנגד COVID-19: מדובר בניסויים in vitro ו-in vivo שמטרתם לאתר תרפיה על ידי
יצירת תרכיב, או טיפול על ידי נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד הנגיף, והם מכוונים
לקבוע את המינון המתאים ואת הטוקסיות האפשרית (Dhama וחב' ב-Human Vaccines
and Immunotherapeutics משנת 2020). 

להשלמת השלב הקדם-קליני של פיתוח תרופה, ולבחינת יעילותה ובטיחותה במאות או אף
באלפי בני-אדם מודבקים ב-COVID-19, נזקקים בדרך כלל ל-1-2 שנים (Grenfell ו-Drew ב- ScienceAlert משנת 2020, Preston ב-The Boston
Globe ממרס 2020, ביל גייטס ב-New England Journal of Medicine מפברואר 2020, Spinney ב-The Guardien ממרס 2020, ו-Deese ב-The Hill ממרס 2020). למרות
המאמצים הבלתי נלאים שיעור ההצלחה של תכשירים מועמדים להשיג בסופו של תהליך אישור
לטיפול במחלות מדבקות הוא 19% בלבד, ושיעור ההצלחה של תרכיבים לקבל אישורים אלה
הוא אף נמוך יותר, 11.5% (על פי Wang וחב' ב-Pharmaceutical Medicine משנת 2012). 

תכשירים מעכבים של נגיפים, מעודדים חסינות או נוגדנים רלוונטיים:
בחודש מרס 2020, זוהה האנזים protease של נגיף SARS-CoV-2 כיעד לתרופות הניתנות לאחר ההדבקה. אנזים זה חיוני לתא
הפונדקאי לשכפל את חומצת הגרעין RNA של הנגיף ולגרום להתרבותו. על מנת למצוא את האנזים, החוקרים
השתמשו בגנום שפורסם על ידי החוקרים הסיניים בינואר 2020על מנת לבודד את ה-protrease העיקרי (Zhang וחב' ב-Science מחודש ינואר 2020). 

מעכבים כנגד ה-protease כגון lopinavir ו-ritonavir אושרו לטיפול במקרה של הדבקות בנגיף HIV, וגילו בניסויים
פרלימינריים פעילות כנגד נגיפי קורונה מסוג SARS ו-MERS (על פי Kupferschmidt ו-Cohen ב-Science
Magazine ממרס 2020, ו-Li ו- De Clercq ב-Nature Reviews ממרס 2020).
טיפול משולב עם 2 התכשירים האחרונים נוסה בשני ניסויי phase 3 בפרוייקט גלובלי
הקרוי Solidarity כנגד COVID-19.
למרבה האכזבה ניסוי מוקדם בסין של טיפול משולב של lopinavir ו-ritonavir לא הראה כל השפעה בחולים
מאושפזים עם COVID-19 (על פי Cao וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2020).

עד מרס 2020 פותחו אינטרפרון אלפא ו-umifenovir כטיפול אנטי-נגיפי שלאחר
ההדבקה (Li ב-Nature Reviews:
Drug Discovery מחודש מרס 2020, ו-Dong וחב' ב-Drug Discoveries and Therapeutics מפברואר 2020). מספר תכשירים מועמדים
נוספים כולל כאלה של תרפיה חיסונית ונוגדנים נוספים נמצאים בשלבי פיתוח ( Bennett ב-Business
Vancouver מחודש פברואר 2020).  

מאמץ קליני ומחקרי כגון זה שאנו חווים כיום למציאת פתרון תרופתי
מניעתי לפנדמיה של קורונה, לא זכור לנו מאז ומעולם. כולנו מקווים שאכן מאמץ
זה יישא פרי בשבועות הקרובים, ואם יש תחושה שהמשיח המובטח על ידי ליצמן מתמהמה קצת
ולא מגיע…אין לח"מ ספק שאף הוא אינו חסין בפני הנגיף.    

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.