פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
קורטיקו-סטרואידים, דוגמת הידרו-קוטיזון ו-dexamethasone, הם בעלי פעילות נוגדת דלקת, אנטי-פיברוטית, ומכווצת כלי-דם.
משך עשרות שנים נוסו תכשירים אלה לשפר את התוצאים עם ARDS (או acute respiratory distress syndrome או עם הלם ספטי.
בתיאור הראשון של תרחיש ARDS עוד בשנת 1967 ב-Lancet, ציינו Ashbaugh וחב' "שנראה שקורטיקו-סטרואידים הם בעלי ערך בטיפול באלה עם תסחיפי-שומן, וייתכן גם באלה עם דלקת ריאות על רקע נגיפי".
במרוצת 50 השנים שחלפו מאז, ניסויים קליניים רבים בחנו את השימושיות של קורטיקו-סטרואידים בחולים קריטיים עם דלקת ריאות, הלם ספטי או עם ARDS. יחד עם זאת, כתוצאה ממחקרים במדגמי נבדקים קטנים, שונות גדולה במינונים בניסויים השונים, וממצאים מגוונים, המסקנות של ניסויים אלה לא היו פסקניות.
כתוצאה מהמסקנות המגוונות של ניסויים אלה, הגישה של טיפול בקורטיקו-סטרואידים הייתה מתונה בניסוי גדול משנת 2014 תחת השם LUNG SAFE שנערך ב-50 מדינות, כאשר רק 18% מבין 2,377 מטופלים הסובלים מ-ARDS טופלו עם קורטיקו-סטרואידים (Bellani וחב' ב-JAMA משנת 2016).
החל משנת 2017 התבצעו מספר ניסויים קליניים אקראיים ומנוהלים היטב, מהם השתמע שיש תועלת בטיפול עם קורטיקו-סטרואידים במקרים של ARDS ושל הלם ספטי. בין אלה, ניסוי APROCCHES גייס 1,241 משתתפים עם הלם ספטי, שטופלו במינון גבוה של מכווצי כלי-דם למשך 6 שעות לפחות, ומצא שמטופלים עם הידרוקורטיזון במינון נמוך בשילוב עם fludrocortisone זכו לשיעור נמוך יותר של תמותה במהלך 90 יום (43.0%) לעומת שיעור תמותה של 49.1% בקבוצת ביקורת עם משמעות סטטיסטית נמוכה יחסית של p=0.03 (על פי Annane וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018).
ניסוי נוסף תחת השם ADRENAL גייס 3,658 חולים עם הלם ספטי שטופלו עם מכווצי כלי-דם למשך 4 שעות לפחות, ומצא שטלה מהמטופלים שקיבלו עירוי של הידרוקורטיזון במינון נמוך כנגד פלצבו, היו זקוקים להנשמה מלאכותית לפרקי זמן קצרים יותר (6 ימים לעומת 7 ימים, עם p<0.001) על פי Venkatesh וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018), למרות שלא היה שינוי בשיעור התמותה במהלך 90 יום. הניסוי DEXA-ARDS גייס 277 מטופלים הסובלים מ-ARDS מתון עד חמור, ומצא שאלה מהמטופלים עם dexamethasone במינון גבוה בהשוואה לאלה בהם נמשך הטיפול הנמרץ השגרתי, היו עם שיעור תמותה מכל סיבה ל-60 יום נמוך יותר (21%) לעומת 36% בקבוצת הביקורת (36%) עם p=0.005, ומספר גדול יותר של ימים ללא הנשמה מלאכותית (12 לעומת 7 עם p<0.001) (על פי Villar וחב' ב-Lancet Respiratory Medicine משנת 2020).
מטה-אנליזות שהתייחסו לניסויים המתוארים הצביעו על התפוגגות מהירה יותר של הלם ושל הצורך בהנשמה מלאכותית במטופלים עם הלם ספטי, וסבירות של תמותה נמוכה יותר באלה עם הלם ספטי שסבלו מ-ARDS (על פי Fang וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2019, ו-Ye וחב' ב-Canadian Medical Association Journal משנת 2020).
יחד עם זאת, הממצאים של ניסויים שונים לוקים באי-אחידות, ולדוגמה תופעות לוואי חשובות כגון זיהומים קשים או הזיות קבלו בחלק מהניסויים תשומת-לב מעטה או אף לא דווחו כלל. לפיכך, רופאים רבים נמנעים מטיפול עם קוראי-סטרואידים בחולים במצבים אלה.
כאשר פרצה לחיינו המגיפה של COVID-19 ההמלצות לגבי השימוש בקורטיקו-סטרואידים לטיפולים היו מעורבות. בחודש מרץ 2020, התפרסמו המלצות חלשות לשימוש בקורטיקו-סטרואידים בחולים עם קורונה שסבלו מ-ARDS והזדקקו להנשמה מלאכותית, אם כי רופאים בכירים וידועי-שם העדיפו להימנע מהמלצות אלו עד אשר ניסויים באוכלוסיות גדולות וברמת ביצוע גבוהה יהיו זמינים (Halhazzani וחב' ב-Critical Care Medicine משנת 2020).
לעומת זאת, הנחיות של ה-Infectious Diseases Society of America פרסם באפריל 2020 המלצות חלשות נגד השימוש בקורטיקו-סטרואידים (Bhimraj וחב' ב-Clnical Infectious Diseases משנת 2020).
בה בשעה שנתונים תצפיתיים מוקדמים מסין מדווחים על נתוני תמותה מופחתים בחולי קורונה המטופלים עם קורטיקו-סטרואידים (Wu וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2020), התפרסמו מחקרים אחרים על השפעת קורטיקו-סטרואידים בדלקות ריאה אחרות על רקע נגיפי, ובעיקר באלה עם SARS (או severe acute respiratory syndrome) או באלה עם MERS (או Middle East respiratory syndrome), מצאו דווקא עיכוב בפינוי הנגיף מהגוף, מה שהגביר את החששות שקורטיקו-סטרואידים עלולים לפגוע בתגובת הגוף ל-SARS-CoV-2 (על פי Lee וחב' ב-Journal of Clinical Virology משנת 2004, ו-Arabi וחב' ב-American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine משנת 2018).
יתרה מכך, מטה-אנליזה של מחקרים תצפיתיים רמזה על תמותה מוגברת הנגרמת מטיפול עם קורטיקו-סטרואידים בדלקת ריאות הנגרמת על ידי הנגיף influenza.
כאשר הפנדמיה של COVID-19 מתפשטת בעולם כולו, הקלינאים מתקשים לשקול זה-מול-זה את היתרונות הפוטנציאליים של קורטיקו-סטרואידים כנגד הפגיעות הפוטנציאליות הרבות הכרוכות בתכשירים אלה. מספר ניכר של קבוצות מחקר ברחבי העולם החלו בניסויים באיכות גבוהה לבחון את השפעת קורטיקו-סטרואידים על חולי קורונה.
בנוסף, ה-WHO החליט על קואורדינציה בין המטה-אנליזות השונות, בפרויקט הקרוי PROSPERO, בו קבוצות המחקר הסכימו לשתף ביניהן תוצאות ונתונים,אפילו לפני שאלה מוגשים לפרסום בכתבי העת הרפואיים.
ב-16 ביוני 2020, התפרסמו תוצאות מחקר שנערך בבריטניה תחת הכותרת RECOVERY, מחקר גדול בו השתתפו 6,425 מטופלים עם קורונה, מתוכם 2,104 נבחרו באקראי להיות מטופלים עם קורטיקו-סטרואידים , ו-4,321 טופלו באופן השגרתי. נמצא שטיפול ב-dexamethasone במינון של 6 מיליגרם ליום למשך 10 ימים, הפחית את התמותה בשליש באלה שגם טופלו על ידי הנשמה מלאכותית (29.3% לעומת 41.4%, בהתאמה (Horby וחב' ב-New England Journal of Medicine מ-17 ביולי 2020).
יחד עם זאת, לא נרשם שום יתרון בטיפול עם קורטיקו-סטרואידים במטופלים ללא קבלת תמיכה הנשמתית.
בתחילת חודש אוקטובר 2020 התפרסמו ב-JAMA שלושה ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים רב-מוסדיים, רב-לאומיים, שבחנו השפעת קורטיקו-סטרואידים בחולי קורונה במצב קריטי. כל שלושת הניסויים הללו הופסקו ביוני 2020 בעקבות פרסום תוצאות מחקר RECOVERY, כך שתוצאות הניסויים הללו התייחסו רק לחולים שגויסו אליהם עד תאריך 9 ביוני.
ניסוי REMAP-CAP שהיה רב מוסדי, רב-לאומי, גייס 403 חולי קורונה במצב קריטי, ששהו ביחידות טיפול נמרץ, וקיבלו תמיכה נשימתית, שחולקו ל-3 קבוצות: כאלה שטפלו במינון נמוך וקבוע של הידרוקורטיזון, כאלה שטופלו בהידרוקורטיזון במינונים משתנים בהתאם לדרגת ההלם בה הם היו נתונים, וכאלה שלא טופלו כלל עם הידרוקורטיזון.
התוצא הראשוני של מחקר זה, היה מספר הימים בהם המטופלים נותרו בחיים, לתקופה של 21 יום מאז האשפוז. המחקר מצא ש-93% מהמטופלים במינון נמוך וקבוע של הידרוקורטיזון נותרו בחיים לפחות 21 יום, בעוד ש-80% מאלה שטופלו במינון משתנה של התכשיר נותרו בחיים לאורך תקופה זו, ושני טיפולים אלה היו עדיפים על אי-טיפול מבחינת ההישרדות ל-21 יום.
יחד עם זאת, תוצאות מחקר זה לא הספיקו כדי לגבש דעה על הטיפול המועדף.
ניסוי CoDEX גייס 299 חולי קורונה שהיו מאושפזים ב-41 יחידות טיפול נמרץ בברזיל, עם ARDS מתון עד חמור, שחולקו ל-2 קבוצות: אלה שטופלו עם dexamethasone במינון גבוה (20 מיליגרם ליום למשך 5 ימים, ולאחר מכן 10 מיליגרם ליום למשך 5 ימים נוספים. קבוצת הביקורת לא טופלה עם dexamethasone והמשיכה להיות מטופלת בטיפול התומך הרגיל (Tomazini וחב' ב-JAMA מ-2 בספטמבר 2010).
התוצא הראשוני של מחקר זה הוא מספר הימים ללא צורך בהנשמה לפרק זמן של 28 יום, שנמצאו רבים יותר במטופלים עםdexamethasone (6.6 ימים) לעומת 4.0 ימים שאלה שלא טופלו התכשיר זה (p=0.04).
בה בשעה שהתמותה במהלך 28 הימים לא הייתה משמעותית בין 2 הקבוצות בניסוי זה, 56.3% תמותה בקבוצת ה-dexamethasone לעומת 61.5% תמותה בקבוצת הביקורת (p=0.83).
בניסוי היחיד מבין השלושה שהיה כפול-סמיות ומבוקר כנגד פלצבו, תחת השם CAPE COVID, גויסו 149 חולי קורונה מאושפזים ב-9 יחידות טיפול נמרץ בצרפת, שחולקו באקראי לכאלה שטופלו עם מינון נמוך של הידרוקורטיזון (בעירוי של 200 מיליגרם ליום) לעומת קבוצת פלצבו (Dequin וחב' ב-JAMA מתאריך 2 בספטמבר 2020).
במעקב של 21 יום, מדדים של פטירה או של הזדקקות להנשמה מלאכותית עם ריכוז חמצן מוגבר. נמצא ש-42.1% מטופלים עם הידרוקורטיזון פגשו אחד משני תוצאים אלה או את שניהם, בעוד שבקבוצת הפלצבו, 50.7% המחולים נפטרו או נזקקו להנשמה אינטנסיבית (p=0.29) על פי המטה-אנליזה בפיקוח WHO, תחת השם REACT, ששאבה נתונים משלושת המחקרים האחרונים, ומעוד שלושה ניסויים שכללו במקובץ 1,703 חולי קורונה, מתוכם 678 נבחרו לטיפול עם גלוקו-קורטיקואידים, ו-1,025 מטופלי פלצבו. שיעור התמותה במהלך 28 יום היה נמוך יותר בקרב המטופלים עם קורטיקו-סטרואידים (33%) בהשוואה לקבוצת הפלצבו (41%). עם p<0.001). לא היו הבדלים משמעותיים בתמותה בין אלה שטופלו עם הידרוקורטיזון לבין אלה שטופלו עם dexamethasone.
אחת המסקנות של המטה-אנליזה של WHO היא שמחירם הזול של קורטיקו-סטרואידים וזמינותם הטובה, הם גורמים לוגיסטיים שעשויים לתמוך בטיפול עם תכשירים אלה המגיפה עולמית עם מיליוני מודבקים וחולים (Iwashina וחב' ב-Critical Care Medicine משנת 2015).
יחד עם זאת, שאלות קליניות רבות נותרו עדיין ללא תשובה ניצחת. האם המינונים של קורטיקו-סטרואידים קריטיים להשגת תוצאות טיפוליות טובות יותר? מה בדבר משך הטיפול המיטבי עם תכשירים אלה בחולי קורונה? שאלה חשובה אחרת היא האם תהליכי דלקת עלולים לחזור לאחר הפסקת הטיפול עם קורטיקו-סטרואידים? מהי הצורה המיטבית להפחתה מדורגת של הטיפול? האם יש לטפל עם קורטיקו-סטרואידים גם בחולי קורונה עם תסמינים מתונים או אפילו במודבקים בנגיף שאינם מאושפזים? האם תכשירים אלה אמנם מעכבים את פינוי נגיף SARS-CoV-2 מהגוף? האם כדאי לטפל בחולי קורונה באופן משולב עם קורטיקו-סטרואידים ו-remdesivir?
מלחמת העולם המתנהלת כיום כנגד נגיף מתעתע שאין אנו מכירים את רוב תכונותיו, מביאה מטבע הדברים למחקרים אינטנסיביים באלפי מעבדות על פני הגלובוס, בניסיון להשיג חיסון או אולי תרופה שיקלו על המצוקה הבריאותית, כלכלית, חברתית ונפשית שכולנו נזרקנו לתוכה.
תחושת הח"מ שקורטיקו-סטרואידים לא יביאו לנו את הישועה, אך כמו תמיד במחקר הרפואי, הדרך להצלחה רצופה מכשולים וכישלונות.
בברכה, בן-עמי סלע.
18/10/2020
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
