פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
נתונים רבים קליניים, היסטופתולוגיים, מעבדתיים וניסויים בבעלי חיים, תומכים בגישה של טרשת עורקים היא מחלה דלקתית הכרוכה בשינויים של החסינות הטבעית באדם (innate immunity) (Libby וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2018).
פרט ל"ארבעת הגדולים" (דיסליפידמיה, יתר לחץ-דם, התמסרות לטבק וסוכרת), הולך וגדל העניין בהחלשת התחלואה על ידי התמקדות ישירה במסלולים חיסוניים ודלקתיים.
הניסוי המוצלח הראשון תוך הליכה בכיוון האחרון היה זה הידוע כ-Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study (להלןCANTOS ) (Ridker וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2017).
בניסוי זה השתתפו 10,061 מטופלים שעברו קודם לניסוי אוטם שרירי לב ורמות גבוהות של C-reactive protein (להלן CRP שהוא סמן רגיש למצבי דלקת), ואשר טופלו באופן אקראי או עם canakinumab שהוא נוגדן חד שבטי המכוון כנגד הציטוקין הדלקתי IL 1β או על ידי פלצבו.ציטוקין דלקתי ספציפי זה נבחר בגלל תפקידו המרכזי בספיחה של מונוציטים ולויקוציטים, בשגשוג של תאי שריר חלקים, בהתפתחות טרשת עורקים ובפעילות מקדמת קרישה.
לאחר 48 חודשי טיפול , אלה ממשתתפי הניסוי שטופלו עם canakinumab נמצאו עם ירידות משמעותיות ברמות CRP וכן באירועים קרדיו-וסקולריים קליניים, ללא שינויים בערכי הליפידים.
Canakinumab (שם מותג Ilaris) הוא כאמור נוגדן חד-שבטי אנושי שמשמש למחלות ארטריטיות אחדות בעל תופעות לוואי כגון כאבי בטן והדבקות של דרכי הנשימה העליונות.
כן דווח על ירידה קלה בספירת נויטרופילים ותרומבוציטים. תופעות לוואי אלו נגרמות כתוצאה מחסימת IL-1 התכשיר אינו מומלץ לשימוש במקביל למדכאי מערכת החיסון. הוא פותח על ידי חברת Novartis לטיפול ב-rheumatoid arthritis. באוגוסט 2017 התפרסמו תוצאות ניסוי CANTOS (Johnson ב-The Washington Post) מהם נלמד שהוא מפחית ב-15% מוות מסיבות קרדיו-וסקולריות או משבץ מוחי.
כמו כן canakinumab הפחית משמעותית מוות מסרטן, תחלואת סרטן הריאות (Aday ו-Ridker ב- Frontiers in Cardiovascular Medicine משנת 2018).
ניסיונות אחרים למודולציה של מערכת החיסון התבררו כמאכזבים, כולל ניסויים אקראיים עם methotrexate (Ridker וחב' ב- New England Journal of Medicineמשנת 2019), או עם מעכבים ספציפיים של phospholipase A2 (O'Donoghue וחב' ב-JAMA משנת 2014), או עם P38 mitogen-activated protein kinase (Newby וחב' ב-Lancet משנת 2014), או עם IL-6 (Broch וחב' ב- Journal of the American College of Cardiologyמשנת 2021) או עם P-selectin (Tardif וחב' ב- Journal of the American College of Cardiologyמשנת 2016).
נקדיש מספר שורות ל- P38 mitogen-activated protein kinase(להלן P38-MAPK) שהוא מסלול איתות קריטי הכרוך במספר תפקודים פיזיולוגיים ותאיים, הכוללים מעגל חיי התא, ביטוי של גנים, ותגובות לגירויי עקה. הוא גם משחק תפקיד מרכזי בדלקת ובחיסון. השפעול של P38 כורך פוספורילציה וקישור למצעים.
תוצאות מצטברות אלו מדגישות את המורכבות של מסלולים דלקתיים, ואת הצורך לזהות ציטוקין אסטרטגי איתותים ותגובות תאיות שישמו יעדים להשגת תוצאים קליניים מועילים.
קולכיצין הוא תכשיר אלקלואידי הנלקח פומית ממקור צמחי אשר שימש מאות שנים לטיפול במחלות דלקתיות.
מנגנון הפעולה העיקרי שלו הוא בעיכוב של התגודדות ופולימריזציה של מיקרוטובולי הדרושים לאיתות תאי ולהפרשה של ציטוקינים וכימוקינים, ושל נדידת תאים (Leung וחב' ב-Arthritis Rheumatology משנת 2015).
פעילות קולכיצין מפחיתה את הכימוטקסיס של נויטרופילים, את כושר הספיחה שלהם ואת יצירת סופראוקסידים, ומעכבת את פעילות tumor necrosis factor של מקרופאגים, ואת הפרשת IL-1beta.
פרט לאינדיקציות ראומטולוגיות השפעות הגנתיות על הלב כוללות עיכוב של פיברוזיס, שיפור התפקוד האנדותליאלי, מניעת היפרפלזיה של האינטימה של דופן כלי הדם, ועידוד השגשוג של תאי שריר חלקים, תוך הפחתת הריכוזים של CRP, ועידוד יצירת חד תחמוצת החנקן NO הידוע כמרחיב כלי דם.
השפעות אלו הן סינרגיסטיות לפעולת סטטינים.
ניסויים אקראיים עם מטופלים הלוקים בתסמונת עורקים כליליים חריפה, מצאו שקולכיצין במינון נמוך מפחית את הפטירות מסיבה קרדיו-וסקולרית, את הצורך בביצוע הנשמה מפה לפה, את אוטם שריר הלב, את השבץ המוחי או את הצורך הדחוף לבצע רה-וסקולוריזציה (דהיינו שימוש בבלון או שתילת תומכן) (Tardif וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2019).
עבור מטופלים הסובלים ממחלת עורקים כליליים כרונית, טיפול עם קולכיצין במינון נמוך נמצא בעל יתרונות קרדיו-וסקולריים דומים (Nidorf וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2013).
תוצאות אלו היו אחידות ועקביות בקרב תת-קבוצות אתניות שונות, והיתרונות הקליניים נשמרו למשך 60 חודשי מעקב.
על בסיס נתונים אלה ה-FDA הרחיב את האישור לטיפות עם קולכיצין במינון נמוך, בהתנהלות עם מחלה חסימתית טרשתית.
Lin וחב' הרחיבו את הממצאים הללו לטיפול באלה עם מחלת עורקים היקפית במאמר שפורסם באוגוסט 2024 ב-Mayo Clinic Proceedings.
באופן ספציפי, ההשפעה של קולכיצין על אירועים חמורים הקשורים לכלי הדם ברגליים הודגמה בניסוי של Lin שכלל 60,000 מטופלים עם מחלת עורקים היקפיים ממדינת Taiwan, כאשר נמצא שלאחר מעקב שנמשך בממוצע 4.5 שנים, המטופלים עם קולכיצין נהנו מירידה של 25% באירועים של כלי דם היקפיים, בהשוואה לביקורת.
מרכיבים רלוונטיים של הטיפול בקולכיצין למניעת אירועים בכלי דם היקפיים, כוללים רה-וסקולוריזציה של הרגליים, ונמצא בקבוצת המטופלים עם קולכיצין ירידה בצורך לקטיעת הגפה, ומצאים אלה היו עקביים במספר תת-קבוצות דמוגרפיות.
יתרונות קליניים כגון תמותה מסיבה כלשהי נמצאו תלויים במשך הטיפול, כאשר היתרונות היו משופרים יותר בטיפול ממושך יותר.
ניסוי שנמשך בעצם הימים האלה והידוע כניסוי ,LEADER-PAD אמור לאשש את ההיפותזה האמורה לגבי יתרונות הטיפול בקולכיצין.
למעלה מ-8 מיליון אמריקאים מושפעים ממחלת כלי דם היקפיים שמאובחנים רק בחלקם ובהתאם אינם מטופלים וכרוכים באירועים קרדיו-וסקולריים חמורים, עד כדי תמותה מסיבה זו (Tsao וחב' ב-Circulation משנת 2022, ו-Gomic וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2024).
מחלת כלי דם היקפיים מכונה גם "polyvascular Disease" והיא דורשת התייחסות וטיפול אגרסיביים על מנת לשפר את התוצאים. למרות שקולכיצין, תכשיר הפוגע ספציפית בדלקת נראה מבטיח במקרים אלה, הוא אינו נכלל עדיין בהנחיות הטיפול במחלת כלי דם היקפיים.
בברכה, פרופ׳ בן-עמי סלע.
10/11/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
