צמד לא חמד: כאשר יתר לחץ דם וסוכרת חוברים יחד, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

בחלוף השנים, העמידות לאינסולין גוברת באופן שהורמון זה אינו מסוגל למלא את תפקידו בהכנסת סוכר לתוך התאים.

כאן נוצר מעין מעגל קסמים בו הלבלב מנסה לפצות על העלייה ברמת הסוכר בדם על ידי ייצור הולך וגדל של אינסולין שתִפקודו לקוי, מה ש"מחליש" עם הזמן את תאי β בלבלב יצרני האינסולין, ואלה הולכים ונהרסים, עד להופעת סוכרת של ממש.

עמידות לאינסולין באנשים עם יתר לחץ דם, בולטת בעיקר בשרירי השלד, אך היא אינה מדווחת באנשים עם סוכרת שניונית (מסיבות של פגיעה בכלי דם בכליה).

לא ברור עדיין לחלוטין המנגנון על פיו פעולה פגומה של אינסולין תורמת ללחץ דם גבוה. כאשר אינסולין נמצא בטווח הריכוזים הפיזיולוגי שלו, הוא גורם להגברה קלה בזרימת הדם בגפיים, זאת על ידי הגברת השחרור של חד תחמוצת החנקן (nitric oxide) תוך שפעול פעילות האנזים nitric oxide synthase בתאי האנדותל, וכן על ידי הגברת תהליך הרחבת כלי הדם על ידי אצטילכולין.

באנשים עם עמידות או תנגודת לאינסולין, פוחתת התגובה של הרחבת כלי הדם בתגובה לריכוזי אינסולין מוגברים. לכן אנשים עם יתר לחץ דם או אלה עם סוכרת type 2, יסבלו מפגיעה בתהליך הרחבת כלי-דם התלויה באנדותל.

יתרה מכך, הניסיון לתקן את פעילות האנדותל בעזרת ויטמין C במינון גבוה, או הניסיון לייצר הרחבת כלי דם בעזרת adenosine, אינם מצליחים לשפר את קליטת הסוכר בתאים של אלה עם יתר לחץ דם ראשוני.

לכן, למרות שהעמידות לאינסולין והתפקוד הפגום של האנדותל לרוב מתקיימים זה לצד זה בסוכרת type 2 וביתר לחץ דם, הם נגרמים באופן שאינו תלוי בשני המפגעים האלה גם יחד, דהינו כל אחד מהם נגרם במנגנון עצמאי.

ראוי לציין שבצאצאים עם היפראינסולינמיה של הורים עם סוכרת, התופעה של יתר לחץ דם, גדולה כמעט פי-2 בהשוואה לצאצאים עם היפראינסולינמיה של הורים ללא סוכרת. זאת ועוד, אנשים עם רמת אינסולין מוגברת בפלזמה, יאובחנו תוך 8 שנים כסובלים מיתר לחץ דם, באחוזים שהם משמעותית גדולים בהרבה בהשוואה לאלה עם רמות אינסולין תקינות בדמם.

נראה שהגברת הספיגה מחדש של מים ושל נתרן באבוביות הכליה שהיא אחת מהשפעות הלוואי של היפר-אינסולינמיה, גורמת להשפעת מנוגדת לזו של הפפטידים הנתרי-אוּרטיים המסייעים להפרשת מים ונתרן בשתן. בכך יש החמרה של ההשפעה להגברת יתר לחץ דם של הציר רנין-אלדוסטרון-אנגיוטנסין בחולי סוכרת type 2.

מנגנון חשוב נוסף דרכו עלול מצב של היפר-אינסולינמיה להשפיע על לחץ הדם, הוא על ידי גירוי של המערכת הסימפתטית. במתנדבים בריאים, אינסולין יכול לגרות שחרור של נור-אדרנלין, בעיקר בשרירי השלד, מה שמביא לתגובה עצבית.

באנשים שמנים, מצב של היפר-אינסולין משפעל את האנזים sodium-potassium ATPase, וכך גורם אינסולין להעברת כמויות גדולות של אשלגן מהנוזל החוץ-תאי אל תוך ציטופלזמת התאים. כך נגרם קיטוב-יתר של ממברנות התאים, ולהארכה של המקטע QT במעגל החשמלי של פעולת הלב. גל QT מוארך הוא בדרך כלל סמן של הפרעת קצב חדרית של הלב שעלולה אף לגרום לדום לב. 

השפעות נוספות של עודף אינסולין שיכולות באופן ישיר או עקיף להשפיע על הבקרה על לחץ הדם, הן עידוד פעילות אנדותלין-1 המכווץ כלי-דם, ושחרור של מעכב של plasminogen activator  מה שעלול להגביר תהליכי קרישה, ועידוד של יצירת מולקולות חמצוניות פעילות (ROS) שפעילות שלהן אינה טובה לכלי הדם.

פרט לכך ידוע שעמידות לאינסולין והיפר-אינסולינמיה עלולים להגביר את תהליך טרשת העורקים מה שמשפיע אף הוא באופן שלילי על לחץ הדם.

היעדים של רמות לחץ הדם בטיפול בחולי סוכרת  type 2:

במשך שנים רבות ההנחיות הקליניות לגבי מטופלים עם סוכרת ויתר לחץ דם היו להשתדל לשמור על הגבול של 130/80 מ"מ כספית.

ניסוי קליני שנערך בבריטניה ונודע כ-UKPDS או UK Prospective Diabetes Study, גייס 1,148 מטופלים עם יתר לחץ דם שאובחנו לאחרונה גם כלוקים בסוכרת type 2. המטופלים חולקו באקראי לאלה שהיו בפיקוח הדוק והיעד שלהם היה להגיע ללחץ דם הנמוך מ-150/85 מ"מ כספית, או לכאלה שהיו בפיקוח פחות הדוק והיעד שלהם היה להגיע ללחץ דם של פחות מ-180/105 מ"מ כספית, וכולם היו בתקופת מעקב ממוצעת של 8.4 שנים.

באופן מובהק היעדים הקליניים שהושגו היו משופרים במטופלים בגישה השמרנית ובפיקוח ההדוק יותר: רמת הסוכר היה נמוכה ב-24% בממוצע, התמותה מסוכרת הייתה נמוכה ב-32%, הנזקים המיקרו-וסקולאריים היו פחותים ב-37% ומספר אירועי השבץ היה נמוך ב-44%, כל זאת בהשוואה לקבוצת המטופלים בפיקוח הפחות הדוק.   

ממצאים אלה נתמכים גם על ידי אלה בניסוי HOT או Hypertension Optimal Treatment, בו נכללה תת-קבוצה של 1,501 חולי סוכרת, ממנו נובע שהייתה הפחתה של 51% באירועים קרדיו-וסקולאריים, הפחתה של 50% בהתקפי לב, הפחתה של 30% במקרי שבץ, והפחתה של 67% בתמותה קרדיו-וסקולארית  במטופלים שנבחרו באקראי לשמור סף לחץ דם דיאסטולי שלא יעלה על 80 מ"מ כספית, בהשוואה לאלה בהם הסף העליון של לחץ הדם הדיאסטולי היה 90 מ"מ כספית. גם ניסוי ABCD או Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes, שכלל 470 מטופלים נרשמה ירידה של 49% בתמותה הכללית בקרב אלה שיעד לחץ הדם הדיאסטולי אצלם נקבע ל-75 מ"מ כספית, לעומת אלה שלחץ דם זה נקבע אצלם בין 80-89 מ"מ כספית. 

ומה לגבי היעדים הטיפוליים של לחץ דם סיסטולי?

בניסוי הקליני SHEP או Systolic Hypertension in the Elderly Program, נכללה תת קבוצה של 583 חולי סוכרת type 2 בני 60 שנה ומעלה, עם יעד טיפולי של לחץ דם סיסטולי הנמוך מ-160 מ"מ כספית, עם הפחתה ממוצעת של יותר מ-20 מ"מ כספית.

באלה בהם הושג יעד זה, על ידי טיפול ב-chlorthalidone, הייתה הפחתה של 34% בתחלואה קרדיו-וסקולארית משמעותית. בניסוי קליני אחר, Syst-Eur, או Systolic Hypertension in Europe, בו נכללה קבוצה של 492 חולי סוכרת עם יעד של לחץ סיסטולי שלא יעלה על 150 מ"מ כספית, תוך טיפול בחוסם תעלות הסידן nitrendipine.

תוצאות ניסוי זה הצביעו על ירידה של 69% באירועי שבץ, וירידה של 62% באירועים קרדיו-וסקולאריים. מטה-אנליזה של סדרת ניסויים קליניים דומים בחולי סוכרת type 2, מעריכה שיעד של לחץ דם סיסטולי של 130-135 מ"מ כספית בהחלט סביר. הפחתה של לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל-130 מ"מ כספית אמנם שיפרה את התמונה לגבי אירועי שבץ, אך החמירה אותה לגבי אירועים וסקולאריים חמורים שונים.

הבחירה של תרופות נוגדות יתר לחץ דם בחולי סוכרת:

מחקרים קליניים גדולי היקף שהשוו תרופות למניעת יתר לחץ דם לפלצבו בחולים סוכרתיים, עסקו בעיקר בהשוואת תכשירים משתנים ממשפחת התיאזידים וכן תכשירים חוסמי תעלות סידן. תכשירים אלה נמצאו מפחיתים את התחלואה הקרדיו-וסקולארית ואת התמותה מתחלואה זו.

ניסוי ADVANCE רחב ההיקף, שכלל 11,140 מטופלים עם סוכרת  type 2, דיווח על היתרונות של הטיפול המשולב של התכשיר perindopril המעכב ACE (במינון יומי של 4 מיליגרם) ביחד עם התכשיר המְשַתֵן התיאזידי- indapamide (במינון יומי של 1.25 מיליגרם), טיפול שהפחית משמעותית תמותה מכל סיבה ב-14%, ותמותה מסיבות קרדיו-וסקולאריות ב-18%. 

ניסוי קליני רב-מוסדי חשוב אחר הידוע כ-ALLHAT או Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, כלל 42,418 מטופלים עם יתר לחץ דם, ונועד לקבוע האם הפחתת מחלת לב כלילית ואירועים קרדיו-וסקולאריים אחרים הייתה יעילה יותר בטיפול עם חוסם תעלות הסידן amlodipine, עם מעכב ACE דוגמת lisinopril, או עם חוסם α דוגמת doxazosin בהשוואה לטיפול עם המשתן התיאזידי chlorthalidone.

בתחילת הניסוי קרוב ל-40% ממשתתפיו היו גם חולי סוכרת. בכל אחד מסוגי הטיפולים שהוזכרו, נכללו יותר מ-3,200 חולי סוכרת שנבחרו לטיפולים אלה באקראי. התוצאות לגבי חולי הסוכרת שהשתתפו בניסוי ALLHAT, הראו שהשכיחות של אי-ספיקת לב הייתה משמעותית גבוהה יותר ב-42% באלה שטופלו ב-amlodipine, גבוהה יותר ב-22% במטופלים ב-lisinopril, וכן גבוהה יותר ב-85% במטופלי doxazosin, כל זאת בהשוואה לאלה שטופלו ב-chlorthalidone.

ניסוי קליני אחר הידוע כ-LIFE או Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension, כלל קבוצת מטופלים חולי סוכר שכללה 1,195 איש, ומצא שהתכשיר losartan החוסם את הקולטן לאנגיוטנסין, הפחית תחלואה קרדיו-וסקולארית, תמותה מסיבה כלשהי, אי-ספיקת לב באופן יעיל יותר מאשר חוסם β דוגמת atenolol.

ניסוי קליני גדול אחר, ASCOT-BPLA, או Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm, כלל בין יתר משתתפיו מדגם של 5,145 חולי סוכרת. נמצא שחוסם תעלות הסידן amlodipine שיפר במטופלים אלה את תמונת האירועים הקרדיו-וסקולאריים וכן שיפר את נתוני השבץ, זאת בהשוואה ל-atenolol, אם כי שתי התרופות היו יעילות באותה מידה באשר למחלת לב כלילית, לאי-ספיקת לב או לתמותה מסיבה כלשהי.  

לכן, תכשירים מְשַתנים ממשפחת התיאזידים, תכשירים מעכבי ACE, תכשירים חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין, ותכשירים חוסמי תעלות סידן, נראים כפתרונות תרופתיים התחלתיים מתקבלים על הדעת לטיפול בחולי סוכרת עם יתר לחץ דם, אם כי התכשירים המְשַתנים ממשפחת התיאזידים מניבים תוצאות עדיפות מבחינת פרופיל המחלות הקרדיו-וסקולאריות.

כיוון שתכשירים חוסמי הציר רנין-אנגיוטנסין (RAS) הם בעלי השפעה מגינה על הכליות בחולי סוכרת, וכיוון שמחקר ADVANCE דיווח על כך ששילוב קבוע של perindopril ושל indapamide הפחית תמותה ותחלואה וסקולארית בהשוואה לטיפול בפלצבו, נראה שהטיפול המשולב של חוסם RAS ושל דיורטיקה מסוג תיאזיד, הוא לכאורה הטפול האופטימאלי בחולי סוכרת עם יתר לחץ דם.

 מסתבר ששילוב תרופתי מומלץ זה נמצא בעל יעילות פחותה בהשוואה לטיפול המשולב של חוסם תעלות סידן ומעכב ACE, כפי שמשתמע מהניסוי הקליניACCOMPLISH   בקבוצה של 6,946 חולי סוכרת. לפי ACCOMPLISH מינון של 12.5-25.0 מיליגרם של hydrochlorothiazide נמצא פחות יעיל מהמינונים של תרופה זו (25.0-50.0 מיליגרם ליום), בהפחתת מחלות קרדיו-וסקולאריות בניסויים קליניים קודמים.

יחד עם זאת, הטיפול המשולב חוסם תעלות סידן וחוסם RAS, נראה חלופה טיפולית ראויה. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע