צליאק – השוואה בין דיוקם של מבחנים לאבחון מחלת צליאק – כרסת בעברית

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מחלת צליאק (ובעברית-כּרֶסֶת) היא תרחיש דלקתי הכרוך בתגובה חיסונית של
הגוף, המתקיים באנשים עם הרקע הגנטי המתאים, לאחר צריכת מזון המכיל גְלוּטֶן.
מחלת צליאק משפיעה על 1% בערך מהאוכלוסייה בארה"ב ובמערב אירופה, כאשר רוב
האנשים הלוקים בצליאק אפילו אינם מאובחנים ללקוּת זו (Tjon וחב' ב-immunogenetics משנת 2010). נראה ששכיחות
המחלה נמצאת בקו עליה, אם כי הסיבות הממשיות להופעתה אינן ברורות דיין.
ההתבטאות של מחלת צליאק מגוונת באופן ניכר, מה שהופך את החשד הקליני מפתח חשוב
לזיהוי שלה (Rashid ו-Lee ב-Canadian Family Physician משנת 2016).

סקירה של הסוכנות האמריקנית לאיכותם של מחקרי בריאות (AHRQ) בנושא צליאק, כללה 60 מחקרים ו-13 סקירות סיסטמתיות על הדיוק של
שיטות אבחון שונות, ומדובר במחקרים וסקירות בהם כל המטופלים עברו בנוסף לבדיקה
הסרולוגית גם ביופסיה הנחשבת עדיין "מדד זהב" לאבחון המחלה.
למרות שאנדוסקופיה עם ביופסיה של התריסריון היא המבחן המוחלט לאבחון צליאק, ישנן
ראיות לכך שדיוק שיטה זו גבוה יותר כאשר הפרוצדורה מתבצעת רק במרכזים רפואיים
אקדמיים מאשר במרפאות קהילתיות.

השאלה במוקד הדברים הבאים היא מהו המבחן הטוב ביותר לאבחון מחלת
צליאק, במושגים של רגישות, ספציפיות ובטיחות? התשובה העכשווית מבוססת הראיות (evidence-based) הנוגעת לדיוקם של המבחנים הקיימים לאבחון
מחלת צליאק, תומכת ברגישות ובספציפיות היוצאות מהכלל של בדיקת anti-tissue transglutaminase
immunoglobulin A (להלן tTG IgA).
הראיות הזמינות תומכות בהמלצה המקובלת כיום של הקולג' האמריקני לגסטרואנטרולוגיה (ACG) להשתמש ב-tTG IgA כבדיקת הקו הראשון במקרים
של מטופלים בני שנתיים ומעלה החשודים למחלת צליאק (Rubio-Tapia וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2013). בילדים מתחת גיל שנתיים, בדיקת DPG או deamidated gliadin peptide IgA או deamidated gliadin peptide IgG נראית מדויקת יותר לאבחון המחלה.

קביעת הרכב ה-HLA או human lymphocyte antigen המגלה היעדר של הגנוטיפים HLA-DQ2 ו-HLA-DQ8, למעשה שוללת אפשרות של
מחלת צליאק.
הסברה היא שמולקולות HLA מציגות את האנטיגנים של
גלוטן לתאי T, מה שעלול בהמשך לגרום לנזק לרמת המעי. פרוצדורות
של אנדוסקופיה עם קפסולת וידאו או אנדוסקופיה קלאסית עם ביופסיה של התריסריון, הן
גישות חודרניות הכרוכות בסיכון קל של אירועים בלתי-רצויים.
באנדוסקופיה פלוס ביופסיה ניתן לבצע הערכה של ההיסטולוגיה של התריסריון וחלקי מעי
דק אחרים, על פי מערכת המדרג המשודרגת של Marsh (בדרגות חומרה של 0-3). ניוון
של סיסי המעי (villous
atrophy) המתגלה על ידי ביופסיה
בנוסף להפוגה קלינית כאשר המטופל מקפיד על דיאטה נטולת גלוטן, מהווים מדד אבחוני
מקובל בעולם בהערכת חשד לצליאק. נגעי מעי המדורגים כדרגות 1 ו-2 בסולם Marsh, בהיעדר של ממצאעם קליניים או סרולוגיים אינם ספציפיים, ואין בהם
לאשר אבחון מוחלט של צליאק. נגעי מעי המדורגים כדרגה 3 בסולם Marsh הם באופן קלאסי נגעים התואמים צליאק אך גם הם אינם אבחוניים באופן
מוחלט למחלה זו.

אנדוסקופיה כרוכה בסיכון קל של זיהומים, ואילו דימום מתרחש ב-1.6
מקרים מתוך 1,000 מטופלים. אנדוסקופיה וירטואלית על ידי בליעת קפסולה המכילה מצלמת
וידאו, היא החלופה המודרנית לביופסיה של התריסריון, והיא בעלת רגישות טובה של
89.0% וספציפיות מצוינת של 95%. יחד עם זאת, ביצוע VCE או video capsule endoscopy כרוך בסיבוך של היתקעות (retention) של הקפסולה במעי במהלך הפרוצדורה בשיעור של
0.9-4.6% מכלל המקרים בהם ננקטת שיטת הדמיה זו.

כדאי להקדיש שורות אחדות לפרוצדורת ה-VCE הנתפסת בעיני הציבור כטכנולוגיה חדשנית ומתוחכמת, נוחה לביצוע
מבחינת המטופל, ובעלת כושר אבחון גבוה של מגעי מעי.
ה-FDA אישר פרוצדורה זו באוגוסט 2001, ומאז בוצעו
למעלה מ-2.5 מיליון VCEs בפרקטיקה הקלינית. שתי
הקפסולות הראשונות שאושרו על ידי ה-FDA הן PillCam SB2, תוצרת Given Imaging מיקנעם, ו-Imagingmpus תוצרת חברת Olympus מטוקיו. פרוצדורת VCE נמצאה שימושית באופן יוצא
מהכלל לגילוי פתולוגיה של המעי הדק. יחד עם זאת, התופעה של capsule retention היא הסיבוך המשמעותי ביותר המעורר דאגה אצל
רופאים, שכן יש לו הפוטנציאל לחסימת המעי הדק, ולעתים נדירות אף להתנקבות (perforation) המעי, מה שעלול להצריך אפילו ניתוח להרחקת
הקפסולה "התקועה". למעשה הסיכון לגרימת נזק לנבדק קטן ביותר.

סקירה משנת 2012 של Laio וחב' שכללה 22,840
פרוצדורות VCE, גילתה 184 מקרים שלcapsule retention  המהווים
0.8% מכלל הפרוצדורות, אם כי מקובל מסקירות אחרות ששיעור ה- capsule retentionהוא 1.4%. הסיבות ל-capsule retention מגוונות: סקירה סיסטמתית
של 184 מקרים הצביעה על דימום מעיים מוקדם ובלתי מאובחן ב-1.2% מהמקרים, מחלת
קרוהן ב-2.6% מהמקרים, ונגעים סרטניים ב-2.1% מהמקרים.

הסיבה העיקרית לתופעת ה-retention היא מחלת קרוהן (35.3%
מהמקרים), נגעים סרטניים (22.0% מהמקרים), אנטרופתיות כתוצאה מטיפול תרופתי
בתכשירים נוגדי-דלקת לא סטרואידאליים-NSAIDs ( (18.0% מהמקרים),
היצרות המעי (stenosis) ב-7% מהמקרים, הידבקויות מעי ב-2.9%
מהמקרים, שחפת ב-2.2% מהמקרים, אי-ספיקה (1.5% מהמקרים) ו-radiation enteritis (1.5% מהמקרים).
אטיולוגיות אחרות ל-capsule retention המהוות
יחדיו פחות מ-2.0% מכלל המקרים כמו כיב פפטי או הסתעפות ע"ש מֶקֶל (Meckel's diverticulum) הוא שריד עוברי של שק החלמון, שהיה
מחובר לקצה של המעי האמצעי (ileum), ואם אינו מתנוון יש
שלוחה של המעי האמצעי עם רירית זהה. זהו המום המולד השכיח ביותר במעי הדק, הקיים
בקירוב ב-2% מהאוכלוסייה. ב-13 מתוך 14 מטופלים עם capsule retention בוצעו קודם ל-VCA בדיקות הדמיה כמו CT, ובאף לא אחד מהם נמצאו
אי-סדירויות של המעי הדק.
ב-11 מתוך 14 מטופלים אלה, נמצאו הִצָּרוּיות המוּשרוֹת על ידי NSAIDs, בשניים מ-14 המטופלים הללו היה גידול קרצינואיד, ובמקרה אחד
אדנוקרצינומה של המעי הדק. 

ובחזרה למבחני האבחון של מחלת צליאק: כאמור, בדיקת tTG IgA היא בעלת רגישות מצוינת של מעל 90%, וספציפיות אף טובה יותר של
מעל 95%, מה שנותן ערך ניבוי חיובי של 89.4% לאבחון צליאק, וערך ניבוי שלילי
לשלילת המחלה של 99.0%.
כפי שכבר הוזכר, בילדים מתחת לגיל שנתיים ה-ACG ממליץ שבדיקות הקו הראשון לאבחון המחלה תהיינה deamidated gliadin peptide
IgA או deamidated gliadin peptide IgG.
ראיות מוגבלות מראות ששתי הבדיקות האחרונות הן מעט פחות רגישות או ספציפיות
במבוגרים בהשוואה לבדיקת tTG IgA, אך הן מדויקות יותר
בילדים צעירים. גליאדין הוא אחד מ-2 החלבונים העיקריים בגלוטן. רמה מוגברת של
נוגדנים מסוג IgA אוIgG  כנגד deamidated gliadin peptide מופיעה בחולי צליאק, ובדיקה זו יכולה להתקבל חיובית במספר נבדקים
חולי צליאק בהם בדיקת anti tTG התקבלה שלילית, או
בתינוקות עם צליאק מתחת גיל שנתיים.

הבדיקה של מדידת רמת הנוגדנים מסוג IgA כנגד
האנדומיזיוּם (endomysial IgA antibody) היא בעלת רגישות נמוכה
יותר בהשוואה לבדיקת tTG IgA, ומדובר בערך ניבוי חיובי
של 79% בלבד, אך עם ערך ניבוי שלילי דומה לזה המושג בבדיקת tTG IgA. האנדומיזיום היא שכבה דקיקה של רקמת חיבור המכסה את סיבי
השרירים, ונוגדנים כנגד אנדומיזיום מופיעים כאשר שכבת החיפוי של המעי ניזוקה
וחושפת את האנדומיזיום.  

הסיווג של HLA עשוי לשחק תפקיד בהערכה
אבחונית של נבדקים החשודים למחלת צליאק. בקרב נבדקים מוכחים עם מחלת צליאק, ל-95%
מהם יש הטרודימר של HLA-DQ2 ובעוד 5% מחולי צליאק
מוצאים הטרודימר של HLA DQ8, ומשמעות הדבר היא שהיעדר
מוחלט של שני הטרודימרים אלה של HLA, יש בה כדי לשלול את
האבחון של צליאק.
מחלה זו נמצאה שכיחה יותר באוכלוסיות מסוימות, ויש אף שהציעו בדיקות מוקדמות
לגילויה בקרב חולי סוכרת type 1 (Bakker וחב' ב-Diabetol Metabolic Syndrome  משנת 2016).   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.