צליאק – האם יש מעורבות נגיפית בפתוגנזה של מחלת צליאק?

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפאי שיבא,

תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מאז הגילוי בהולנד בתקופת מלחמת העולם
השנייה ש-gluten
הוא הגריין במזון למחלת צליאק, חוקרים שיערו שקיימת "חוליה חסרה" שיכולה
לעודד מחלה פעילה באנשים מועדים גנטית לתחלואה זו בהיחשפם לגלוטן.
אכן נמצא בהמשך שבמשפחת הגנים MHC
או Major histocompatibility complex הממוקמת
על כרומוזום 6, קיימים 2 גנים הקשורים לצליאק, ומדובר ב- HLA
DQ2 וב-HLA
DQ8. אם הנבדק אינו מכיל את
שני הגנים הללו, בוודאות הוא אינו לוקה בצליאק.
אם הנבדק נושא אחד או שני גנים אלה, הדבר מהווה תנאי חלקי אך לא חד-ערכי לאבחון
המחלה, שהרי גנים אלה נמצאים ב-32% מהאוכלוסייה הכללית שאינה סובלת מצליאק, לכן
הבדיקה הגנטית עשויה לסייע בשלילת המחלה אך לא באבחונה הוודאי. אגב, ההערכה היא
שרק 2-3% באוכלוסייה סובלים מצליאק.
מחקרים אפידמיולוגיים אחדים המבוססים על מידע שספקו הורי ילדים שאובחנו עם צליאק
על תחלואות של ילדיהם בגיל הרך, מצביעים על אפשרות של תפקיד של הדבקות
במיקרואורגניזמים, בעיקר הדבקות של מערכת העיכול (Abadie וחב' ב-Annual Review of Immunology משנת 2011, Kemppainen וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology
משנת 2017, ו-Bouziat
וחב' ב-Science
משנת 2017).
זיהומים של מערכת העיכול מאוד שכיחים בגיל הרך, באופן שהם עלולים לפגוע במחסום
שיוצרת רירית המעי בכל הקשור לטרנספר של חלבונים דיאטתיים כמו gluten (על פי Webb
ו-Starr ב-Australian
Family Physician משנת 2005, ו-Schumann וחב' ב-Journal of Molecular Gastroenterology & Hepatology
משנת 2017).   

ההיסטוריה של צליאק ארוכה מאז התיאור
המקורי שלה על ידי הרופא היווני האגדי קלאודיוס גלנוס במאה ה-2 לספירה. אך פריצת
הדרך חלה ב-1888 כאשר הרופא האנגלי Samuel Gee תיאר את תסמיני המחלה וקבע שמאכלים נטולי עמילן הם הפתרון היחיד
למחלה.
עשרים שנה לאחר מכן באה המלצתו של האמריקאי Herter לחולי צליאק, להימנע מאכילת פחמימות, וחלפו עוד 10 שנים עד שרופא
הילדים Still יעץ לחולי צליאק להימנע
מאכילת לחם. אך ההתקדמות המשמעותית בחקר הגורם לצליאק החלה בשנות ה-30, עם מחקריו
של הרופא ההולנדי הצעיר Willem Dicke, שהתפרסמו בשנת 1941, על קצב הגדילה של ילדים חולי צליאק, שבהם
הצביע על שיפור במצבם של ילדים אלה תוך הימנעות מצריכת לחם או מוצרים הכוללים חיטה
(Dicke וחב' ב-Acta
Pediatrica משנת 1953). גם Anderson הבריטית, שללה את המעורבות של עמילן במחלה, והיא הראשונה שהצביעה
על גלוטן כחטא הקדמון.

מחלת צליאק
יכולה להופיע בכל גיל, למרות ששיא ההתרחשות והאבחון שלה מופיע כבר בתינוקות מתחת
גיל שנתיים. נתונים מאוחרים יותר מצביעים על גיל 5 שנים כגיל השיא של הופעת
התסמינים, כאשר במבוגרים יש שיא של הופעת המחלה בשנות ה-50 לחייהם (White וחב' ב-Archives of Diseases in
Children
משנת 2013, ו-Thomas וחב' ב-British Medical Journal משנת 2018).
המחלה מאובחנת על ידי שילוב של בדיקה סרולוגית וביופסיה על ידי נטילת 4-6 דגימות
מהחלק היותר מרוחק של התריסריון  שהוא החלק הראשון של המעי הדק (Murch וחב' ב- Archives of Diseases in
Children
משנת 2013). יש לציין שתוצאה שלילית לאבחון צליאק  אינה שוללת את האפשרות של
התפתחות המחלה מאוחר יותר. 

בדיקות תקופתיות מומלצות באותם מגזרי
אוכלוסייה עם סיכון גבוה למחלה, כולל ילדים עם תסמונת Down או עם סוכרת type 1,
בהם הסיכון לצליאק במהלך חייהם הוא 5-10%.
בדיקות סרולוגיות לאבחון צליאק (כגון רמת IgA ורמת הנוגדנים כנגד האנזים TTG או tissue transglutaminmase), אחת לשנתיים-שלוש שנים, הן בעלות ערך בילדים עם תסמונת Down, בהם פעילויות המעי משובשות.
מחלת צליאק יכולה לפגוע בבקרה הגליקמית בילדים עם סוכרת type 1, ולכן אבחון מוקדם של צליאק בילדים אלה מפחית את סיבוכי
הסוכרת. 
במחקר תלת לאומי (נורווגיה, צ'כיה ושוודיה) של Kahrs וחב' שהופיע ב-British Medical Journal בראשית 2019, דווח על קשר בין הדבקה בנגיף מסוג enterovirus ומחלת צליאק מאוחר יותר, בילדים שנמצאו חיוביים לגורמי הסיכון DQ2 ו-DQ8.

דגימות צואה נבדקו לנוכחות enterovirus ו-adenovirus
בילדים עד גיל 3 שנים, נמצאו חיוביות ב-370 מתוך 2,135 ילדים (17%). ילדים שפיתחו
מחלת צליאק עד גיל 10 שנים, היו  בסיכון גבוה יותר ב-49% להימצא חיוביים ל-enterovirus בהשוואה לילדים בריאים. כמות נגיפי entero גבוהה יותר בצואה, ומשך של למעלה מחודשיים של זיהום צואתי זה, היו
כרוכים משמעותית בסיכון מוגבר לצליאק. לעומת זאת, בעלי מחקר זה לא מצאו כל קשר בין
נוכחות צואתית של adenovirus
ומחלת צליאק. 
דגימות צואה עם למעלה מ-100,000 חלקיקי נגיף בממ"ק כאשר הדבקה זו נמשכה למעלה
מחודשיים, נחשבו לדגימות עם הדבקה משמעותית של הנגיף. במחקר זה נתגלו בצואת ילדים
שאובחנו לאחר מכן עם מחלת צליאק, שני הזנים של נגיףentero ,
הלא הם Enterovirus A  ו-Enterovirus B.

הדבקות בנגיפי entero שכיחות בילדים מתחת גיל 3 שנים תוך שהן גורמות למחלת הפה והגפיים.
הנגיף הגורם למחלה זו בשכיחות הגבוהה ביותר הוא coxsackie
virus A16, אך גם enterovirus
71 עלול לגרום למחלת הפה
והגפיים, אם כי בשכיחות נמוכה יותר. מחלה זו מאופיינת על ידי תסמינים נשימתיים
ושלשולים.
למרות שהמחקר של Kahrs וחב' מצביע על קשר חלש
יחסית בין זיהום עם נגיפי entero
לבין מחלת צליאק בשלב מאוחר יותר, לא נמצא קשר נסיבתי בין השניים. בעלי המחקר
מניחים שנגיפי entero
יכולים לפגוע ברירית המעי, ובכך לאפשר זמינות גבוהה יותר של פפטידים של גלוטן,
ולכן להגביר את תסמיני המחלה.

אחת ההשערות היא שהדבקה בנגיף entero יכולה לשגר איתות "סכנה" המשפעלים מסוג CD4 תאים דנדריטים הפועלים כתאים מציגי-אנטיגן לתאי T הפעילים כנגד gluten,
בנוכחות של פפטידים של גלוטן שעברו מודיפיקציה על ידי האנזים transglutaminase  (Sollid ו-Jabri
ב-Nature Reviews in Immunology
משנת 2013, ו-Matzinger  ב-Science משנת
2002).
הסבר חלופי הוא שמעי עם בעיות ספיגה עם תהליך דלקתי ופגם במערכת החיסון
ההומוראלית, חשוף ופגיע יותר להדבקה עם נגיף entero בהשוואה לביקורת של ילדים בריאים, או שמספר פנוטיפים של HLA מייצרים תגובה חיסונית חזקה יותר כנגד enterovirus. השפעה זו נמצאה בקשר בין שני גורמי הסיכון, האללים HLA
DR3 ו-HLA
DR4 וסוכרת type
1 (על פי Sadeharju וחב' ב-Diabetologia
משנת 2003).  

אחדים מהשותפים למחקר זה זיהו בעבר תסמינים
יותר סמויים למחלת צליאק, כגון עיכוב הצמיחה. במחקר שכלל 440 ילדים שאובחנו כלוקים
בצליאק בגיל הממוצע של 4.4 שנים, אנליזה רטרוספקטיבית של גובהם הצביעה בעקיפין על
ירידה בצפיפות העצם בהשוואה לביקורת בריאה (Kahrs וחב' ב–Archives of Diseases in
Children משנת 2017). חוקרים אלה
דווחו שהדבקות שהתרחשו בו-זמנית, נכרכו עם מחלת צליאק רק ב-0.8% מהלוקים במחלה זו,
אך אלה מהילדים עם 10 אירועי הדבקות בפּתוגנים מתחת לגיל 18 חודשים, היו בסיכון
גבוה יותר להיות מאובחנים בהמשך כלוקים בצליאק, בהשוואה לאלה מהילדים בהם הופיעו
פחות מ-4 אירועי הדבקה דומים (Marlid
וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2015). 

קשר זה בין נגיעות בנגיף לבין מחלת צליאק
יכול לרמז בראש ובראשונה שיכולה לחלוף תקופה לטנטית ארוכה בין המפגש עם הגריין
הסביבתי להופעת התסמינים הקליניים. כמו כן, ניתן להניח שככל שהגירוי של מערכת
החיסון חזק יותר, הדבר עלול לעורר תגובה אוטו-אימונית.
הווריאנטים הגנטיים HLA-DQ2
ו-HLA DQ8, מופיעים רק ב-30-40% של
הצפון אירופיים, אם כי רק 3% מהאוכלוסייה הזו סובלת מצליאק (Tighe ו-Beattle
ב-Archives of Diseases in Children
משנת 2017). הזיהוי של גורם אינפקטיבי או של גריינים אחרים בילדים עם רקע גנטי
מתאים, הוא מבצע מאתגר ביותר. מדובר במעקב ובחינה פרוספקטיביים של מדגם אוכלוסייה
גדול, הניזון מדיאטה רגילה, וסדרה ארוכה של בדיקות קליניות. 

המחקר המצוטט של Kahrs וחב' בחן נוכחות של נגיפי אדנו ונגיפי entero בשיטת polymerase chain reaction בילדים מגיל 3 חודשים עד גיל 3 שנים, בנקודות הגיל של 3, 6, 9
ו-12 חודשים ולאחר מכן כל שנה עד גיל 3 שנים. בין 220 ילדים בגיל 10 שנים אובחנה
מחלת צליאק ב-25 ילדים מתוכם. כפי שכבר הוזכר למעלה זוהתה נוכחות של enterovirus ב-17% מדגימות הצואה של אלה שאובחנו מאוחר יותר עם צליאק.
יש לציין שמציאות הנגיף התרחשה באופן משמעותי עוד לפני גילוי נוגדנים עצמיים כנגד TTG או אנטיגנים אחרים הקשורים למחלה.
לא נמצא קשר בין enterovirus
ואבחון צליאק, כאשר נוכחות הנגיף נמצאה לאחר הופעת תסמיני המחלה. אם enterovirus אמנם יאושר כגורם מגרה, חיסון כנגדו עשוי להפחית את הסיכון של
מחלת צליאק.
נכון לנקודת זמן זו, פרט לנגיף polio,
לא קיימים חיסונים מסחריים כנגד נגיפי מעיים אחרים (Stone וחב' ב-Diabetologia
משנת 2018).
האם אמנם נגיפי entero
הם החוליה החסרה בהבנת מנגנון התרחשות מלת צליאק, זו בשלב זה ספקולציה מרחיקת-לכת.
דרושים מחקרים נוספים במדגמים גדולים בהרבה, כדי לברר סוגיה זו, וכמובן שאין
להרפות מהנושא, שהרי כל מי שלוקה בצליאק מתאר סבל מתמשך לאורך כל החיים.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.