חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

ציטוקינים-חלבונים המקשרים בין תאי הגוף, ואחראיים להנעתם של תהליכים תאיים רבים.

אהבתם? שתפו עם חבריכם


פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


כשמסכמים היום את פעילותם הביולוגית של כ-100 החלבונים הקטנים יחסית הנכללים במשפחת הציטוקינים, ומתרשמים מחשיבותם העצומה בהנעת תהליכים מרכזיים בתאי הגוף, מבינים גם את משמעות שמם: ציטו-קינים וביוונית-Cyto תא, kinos-תנועה.


אך אולי יותר מפתיעה היא העובדה שרק באמצע שנות ה-70 זוהו הציטוקינים הראשונים על ידיStanley Cohen  כשחקר תאי כליה בתרבית רקמה.


אך זהו מסתבר טבעו של המחקר הביולוגי במאה הקודמת, כאשר כה רבים מסודות גופנו החלו נחשפים למעשה רק בתחילת המחצית השנייה של המאה הקודמת, החל מפענוח מבנה ה-DNA בשנת 1953, אך עיקר התגליות הביולוגיות התרחשו משנות ה-70 ואילך.


 


רוב הציטוקינים  מופרשים מתאים של מערכת החיסון, והם נקשרים ומשפיעים או על תאים אחרים של מערכת החיסון, או על תאים ברקמות גוף שונות. היסטורית, הביטוי ציטוקינים התייחס לחלבונים בעלי יכולת מוֹדוּלציה חיסונית כגון כימוקינים, interleukins ואינטרפרונים.


ציטוקינים אינם מיוצרים כל הזמן, אלא כתגובה לאנטיגן המגרה הרלוונטי. הציטוקינים נקשרים לקולטנים (רצפטורים) הספציפיים לתאים השונים, כאשר קולטנים אלה מופיעים כמובן על ממברנות התאים.


כאשר ציטוקין נקשר לקולטן שלו, מתעוררת  שרשרת תגובות כימיות וכך מועבר האיתות (signal) הנדרש לתגובה הביוכימית בתוך התא המופעל.


הקולטנים לציטוקינים הם בדרך כלל מסוג קולטני tyrosine kinase המשמשים גם כקולטמים של הורמונים וגורמי גדילה (growth factors).


 


ניתן להבדיל בין ציטוקינים להורמונים בכך שבהשוואה להורמונים הקלאסיים הנעים בדם בריכוזים בסדר גודל של ננומולר (10-9 M), הרי שציטוקינים אחדים כגון IL-6 נעים בדם בריכוזים של פיקומולר (10-12M), אך האחרונים יכולים לעלות בריכוזם בדם פי-אלף בשעת אירוע טראומטי או הידבקות בפתוגן. זאת ועוד, בעוד שהורמונים מסוימים מופרשים מבלוטות ספציפיות (דוגמת אינסולין המופרש רק מבלוטת הלבלב), הרי שציטוקינים יכולים להיות מופרשים מרוב התאים בעלי הגרעין, אם כי בדרך כלל תאים אפיתליאליים או מקרופאגים וכאמור תאי מערכת החיסון מפרישים אותם.


 


כימוקינים – הם חלבונים קטנים שתפקידם למשוך את תאי הדם הלבנים (לויקוציטים) ליעדים שונים בגוף, בתהליך הידוע כ-chemotaxis. נדידת הלויקוציטים בהשפעת הכימוקינים יכולה להיות למוקד זיהום בו מרוכזים פתוגנים שהגוף מבקש לפגוע בהם, או לנדוד לעבר קשרי לימפה, בהם אותם לויקוציטים יכולים לעבור תהליך של התמיינות ( (differentiationוהבשלה.


 


Interleukins – מופרשים על ידי לויקוציטים והם נקשרים לקולטנים על פני לויקוציטים אחרים, ומכך גם נגזר שמם. השפעתם של חלבוני איתות אלה יכולה להיות עצמית (אוטוקרינית) על אותם תאים המפרישים אותם, אף הם יכולים גם להשפיע על תאים בסביבתם הקרובה (פעולה פאראקרינית), ואפילו להשפיע על תאים באזורים מרוחקים בגוף (פעולה אנדוקרינית). עד היום הוגדרו כ-35 אינטרלויקינים שונים שסימונם IL-1 עד IL-35. פעילויותיהם של האינטרלויקינים השונים מגוונות ביותר, והם יכולים לשמש גורמי גדילה באופן שהתאים המושפעים על ידם יתחלקו בקצב מואץ יותר, אך יכולים גם לדכא את פעולתם של תאים במערכת החיסון הקולטים אותם, וזאת כאשר מערכת החיסון מבקשת להגיע לרגיעה כאשר הסכנה חלפה.


אם נבקש לסקור בקצרה אחדים מהאינטרלויקינים היותר חשובים, ואת פעולתם, הריהם לפניכם:


 


IL-1-מופרש על ידי מונוציטים, מקרופאגים ותאים דנטריטיים, ומגביר את כושר ההיצמדות של לויקויציטים אליהם הוא נקשר, ומייעל את הגעת תאים אלה למקום בו נוצר זיהום, במטרה לפגוע בפתוגן הפולש. למעשה IL-1 הוא גם פּירוֹגֶן, ביכולתו להשפיע על ההיפותאלאמוּס במוח להעלאת  חום הגוף, שהוא חלק ממנגנון החיסוני לפגוע בפתוגן הגורם לזיהום.


 


IL-2– שמפרישים תאי T שגם קולטים אותו, ופעולתו העיקרית לעידוד שגשוגם של תאי T, כחלק קריטי בתהליכי תגובה חיסונית.


 


IL-4– שמפרישים תאי T וכן תאי פיטום (Mast cells) והוא נקלט על ידי תאי B, המתחילים כתוצאה מכך לייצר נוגדני IgE, האחראיים להופעת תגובות אלרגיות בגוף, וכן לפגיעה בתולעים פולשות לגוף.


 


IL-5– דומה מעט ל-IL-4 בכך שהוא גם כן מופרש מתאי T ומתאי פיטום, אלא שהוא נקלט ומפעיל דווקא תאים לבנים מסוג אאוזינופילים הפוגעים גם כן בתולעים.


 


IL-6 –לבטח אחד האינטרלויקינים המרכזיים והחשובים בגוף. פועל בעת ובעונה אחת כציטוקין המעודד תהליכי דלקת אך גם נוגד תהליכים אלה. הוא מופרש על ידי תאי T ומקרופאגים לעודד תגובה חיסונית למצבי טראומה, כוויות ונזקים רקמתיים אחרים המובילים לדלקת.
IL-6 הוא גם מִיוֹקִין (myokine), הנוצר בתאי שריר ורמתו עולה כתגובה למאמץ גופני, ובנוסף IL-6 מופרש גם מתאי יוצרי עצם, אוסטאובלסטים, דווקא לעודד יצירתם של תאים הורסי-עצם, אוסטאוקלסטים. רבגוניותו של IL-6 מודגמת בכך שהוא נוצר על ידי תאי שריר חלק בדופן כלי-דם בתור ציטוקין מעודד דלקת, ויחד עם זאת, IL-6  הוא כאמור גם ציטוקין נוגד-דלקת על ידי יכולתו לעכב ציטוקינים מעודדי דלקת כגון TNF-α ו-IL-1. הציטוקין IL-6 הוא גם אחד המתווכים המרכזיים של תופעות חום, ותגובת פאזה חריפה (acute phase) המביאה להגברת הסינתזה בכבד של חלבוני פאזה חריפה כגון CRP.


 


IL-12-מופרש על ידי מקרופאגים ותאים דנדריטיים וקולטים אותו תאי T, מה שגורם להם לעבור התמיינות ולהפוך לתאי T מסייעים מסוג 1 ,1 TH, המפרישים אינטרפרון להפעלת מקרופאגים להשמדת ובליעת חיידקים ונגיפים פולשים לגוף.


 


IL-13– ציטוקין המופרש עלידי תאים רבים, אך הוא בעיקר מופרש על ידי תאי T הידועים כמסייעים T helper type 2, המתווכים מחלות אלרגיות כמו אסטמה ומצבי דלקת אחרים.


 


IL-18– ציטוקין המופרש על ידי מקרופאגים ותאים אחרים השייכים למשפחת העל של IL-1. הציטוקין IL-18 פועל יחד עם Il-12 להשרות תגובה חיסונית תאית כתגובה להדבקה עם חיידקים או מגע עם הפרשותיהם כליפופוליסכרידים (LPS). בתגובה להפרשת IL-18, תאים חיסוניים הידועים כ-NK (natural killer) ותאי T מסוימים מפרישים ציטוקין חשוב אחר, אינטרפרון גאמא, המשפעל מקרופאגים ותאים אחרים.


 


אינטרפרון: כאשר פתוגנים פולשים לגוף כגון חיידקים, נגיפים או טפילים או אף בהפיכת תאים לסרטניים, יפרישו התאים הרלוונטיים אינטרפרון. אינטרפרונים מסוג α ו-β מיוצרים בגוף על ידי תאים רבים בשעת עקה בה הם מצויים, ואלה גם סוגי האינטרפרון הרלוונטיים לתגובה החיסונית של הגוף כנגד חיידקים ונגיפים, בכך שהם מגרים את פעולת המקרופאגים ותאי NK. לעומתם אינטרפרון גאמא, מופרש באופן ייחודי רק מתאים של מערכת החיסון כגון תאי T מסייעים TH ותאי NK.


כאשר אינרפרון גאמא מופרש לדם הוא נקשר ומפעיל תאי חיסון שונים כמו תאי T מסייעים, תאי NK, ומקרופאגים, וכך משמש למעשה אינטרפרון גאמא כמרכיב חשוב בתהליכי דלקת ובהתמודדות עם פתוגנים פולשים.


 


מאז גילוי האינטרפרון בשנת 1957 על ידי Isaacs ו-Lindenmann, ותוארו כחלק ממנגנוני ההגנה הטבעית של הגוף מפני נגיפים, היוו האינטרפרונים מעין הבטחה שלא מומשה בעשייה הרפואית.


רק בשנת 1980 הצליחו בשיטת הנדסה גנטית להחדיר את הגן המקודד לאינטרפרון לתוך DNA של חיידקים וכך ניתן היה לגדל בכמות חרושתית חיידק המייצר ומפריש אינטרפרון.


כיוון שאינטרפרון אלפא מפעיל ומגביר את מערכת החיסון, אושרו מספר טיפולים איתו בעיקר במחלות סרטן כגון סרטן ריאה, מלאנומה וסארקומה ע”ש קאפוסי.


כבר בשנת 1991 אישר ה-FDA שימוש באינטרפרון אלפא בטיפול בהפאטיטיס C, אך טיפול זה לא הראה יעילות מקֻווה ואף הביא לתוצאות לוואי בלתי רצויות. ואמנם נבדקות דרכים טיפוליות משופרות, כמו שילוב של אינטרפרון אלפא עם PEG (פוליאתילן גליקול) באופן שמאפשר הזרקת אינטרפרון פעם אחת לשבוע ולא 3 פעמים כפי שהיה נהוג. אינטרפרון αb משמש לעתים בטיפול בלויקמיה של תאים שעירים, בלויקמיה מיילאודית כרונית (CML) ובמיאלומה נפוצה. לעומת זאת, אינטרפרון β משמש היום לטיפול בטרשת נפוצה (multiple sclerosis), כדי להאריך את תקופות הרגיעה (רמיסיה) בין התקפי המחלה הפעילה.


 


כדאי לבחון את מעורבותם של ציטוקינים במספר סוגי מחלות כמו מחלות דלקתיות, מחלות אוטואימוניות ומחלות סרטן.


נתחיל דווקא עם דלקת מפרקים שגרונתית (rheumatoid arthritis) שהיא מחלה אוטואימונית שכיחה שפוגעת בערך ב-1% מאוכלוסיית המדינות המתועשות.


במחלה זו נבחנה רבות המעורבות של ציטוקינים ונרשמה הצלחה טיפולית לא מבוטלת בגישה של טיפול נוגד-ציטוקינים על ידי חסימת TNF-α, ונמצא באופן מובהק שאמנם בחסימת tumor necrosis factor, הביא לשיפור בהיבטים רבים שלך מחלה כרונית זו, ובפרט במניעת הרס נוסף של המפרק.


בדצמבר 2008 התפרסמה ב-Journal of Clinical Investigation סקירה מאלפת של Peter Barnes, שמצביעה על תפקידם של ציטוקינים בשתי מחלות ריאות עיקריות, אסטמה ומחלה חסימתית כרונית (CODD). מתברר שלמרות מחקר נמרץ באסטמה, לא הצליחו להגיע להישגים בטיפול הקליני, באותם ניסויים בהם ניסו לחסום או לעכב ציטוקינים הידועים ככאלה העולים ברמתם במחלה זו, כמו למשל IL-5, או IL-4.


עדיין שוררת אופטימיות שחסימת הציטוקינים IL-13 או IL-9, או חסימת הקולטנים  של ציטוקינים IL-4 ו-IL-13, תעזור לאלה עם אסטמה.


אסטמה נחשבת מחלה בה מעורבים ביותר תאי Th2, ומעניין לציין שדווקא חסימה של TNF-α, הנחשב בדרך כלל לציטוקין הקשור ל-Th1, היה יעיל בטיפול באנשים עם אסטמה חמורה ביותר.


 


ב-COPD לא הביא טיפול משך 6 חודשים על ידי חסימת  TNF-α לשיפור קליני, אם כי ייתכן שטיפול משך 6 חודשים קצר מדי דווקא ב-COPD, בה מקובל לתת טיפול של לפחות שנתיים.


מעניין לדון במשמעות ציטוקינים במצב קליני בו יש לציטוקינים השפעה נכבדת על מערכת העצבים המרכזית: טרשת נפוצה (MS).


טרשת נפוצה היא מחלה ניוונית של מערכת העצבים, במהלכה לתהליכי דלקת ולציטוקינים יש תפקיד חשוב ברקמה הפגועה, מה גם שאחד הציטוקינים, אינטרפרון ביתא משמש אפילו לטיפול במחלה זו.


ראיות קליניות שציטוקינים אמנם מעורבים בתהליכים פתולוגיים בטרשת נפוצה, הגיעו בתחילה מניסוי קליני שפורסם בשנת 1987 ב-Neurology, שבו טיפול באינטרפרון גאמא, החמיר את מצב המחלה.


ראיות טיפוליות מאכזבות אלה, הביאו להנחה שיש תפקיד פתולוגי לתאים המהווים מקור עיקרי לאינטרפרון גאמא, הלא הם תאי Th1 המבטאים את האנטיגן CD4.


בהמשך, פרסמו  Chabas ואנשיו בשנת 2001 ב-Science  את ממצאיהם, לפיהם מספר ציטוקינים כגון IL-6, IL-17, אינטרפרון גאמא, וכן osteopontin, שהוא ציטוקין המעודד תהליכי דלקת. אוסטאופונטין הוא חלבון המעכב את ייצור ציטוקין IL-10 על ידי תאי Th2, מה שמביא לתגובה מוגברת של Th1. אך עדיין לא בשלו ניסויים קליניים לחסום את הציטוקינים IL-6, IL-17, אינטרפרון גאמא ואוסטאופונטין, כדי לברר אפשרות של השפעה מיטיבה ב-MS. 


 


באופן מפתיע, ההשפעות של חסימת TNF-α, שהוכיחו עצמן כיעילות במספר מחלות כגון rheuamtoid arthritis , פסוריאסיס (ספחת), מחלה דלקתית של המעי ו-ankylosing spondylitis, נבחנו באלה עם טרשת נפוצה, ונמצא שהן דווקא החמירו את מצב המחלה, בכך שתדירות שלב ההחרפה במחלה (relapse) הפכה מהירה יותר.


הסיבות לממצא מאכזב זה, עלולות לכלול את העובדה ש-TNF-α הוא גם בעל השפעות המגנות על מערכת העצבים, וכן שנוכחות כרונית של TNF-α, מפחיתה את התגובות של ציטוקין IL-12 ושל תאי T, ואם אמנם חוסמים את  TNF-α, מתגברת נוכחות ופעילות שני האחרונים.


בניגוד לניסיונות הבלתי מוצלחים לחסום את פעילות TNF-α, מתן אינטרפרון ביתא מועיל בטיפול במאובחנים עם טרשת נפוצה, אם כי מנגנון הפעולה של אינטרפרון ביתא בטיפול מיטיב זה אינו ברור. יש ראיות שטיפול זה מפחית את הפעילות מעודדת הדלקת של Th1, מפחית את התבטאות אינטרפרון גאמא, מפחית את פעילות האנזימים ממשפחת  ה-matrix metalloproteinase, MMP-2 ו-MMP-7, מחליש את פעילות הציטוקין IL-17, ומגביר את רמות  TNF-α, אך לא ברור איזה מכל ההשפעות המוזכרות כאן, היא שנותנת את אפקט הטיפול המיטיב.


 


ציטוקינים וסרטן: כבר בשנות ה-60 וה-70, החלו להתפרסם רמזים לכך שפעולת לימפוציטים אינה בהכרח נובעת רק  מגובה לגירוי של אנטיגן זר או עצמי, אלא תיתכן גם תגובה לשחרור של גורם גדילה (growth factor) המושרה על ידי אותם אנטיגנים באופן עקיף.


מתוך הבנה וידע על המסלול הנורמאלי של שגשוג תאים, היה קל יותר להבין תופעות בלתי-נורמאליות בהתרחשות של לויקמיה.


אכן הכנסת התרופה Gleevec, שיצרה מהפיכה בטיפול בלויקמיה מייאלואידית כרונית (CML), עודדה מחקר רב בנושא של מעכבים של האנזים טירוזין קינאזה בתור תרופות בלויקמיה.


עוד הצלחה ניכרת בחקר הסרטן, בא לביטוי בגילוי משמעות הקולטן לגורם הגדילה האפידרמאלי בסרטן השד והמעי הגס, לדוגמה. קולטן זה הידוע כ-HER או Human Epidermal growth factor Receptor, ויש שניים כמותו הידועים כ-HER1 ו-HER2, כאשר באחד מבין שלושה סרטני שד תאי הסרטן מייצרים בגלל מוטציה עודף של קולטני HER2, ותאים אלה דווקא יותר אגרסיביים מאשר תאי סרטן שד אחרים.


היעד של טיפולים בתרופות כמו הרצפטין ו-Tylkerb הוא אותו קולטן HER2. עד כדי כך היו תאי סרטן שד המבטאים בעודף את HER2 אגרסיביים, באופן שהם היון עמידים בתרבית תאים לפעולה הרעלנית שלTNF-α .


מחקר מאוד אינטנסיבי המתנהל כיום, מנסה ללמוד עוד על האופן בו ציטוקינים שונים משפיעים על התנהגותם ומידת ממאירותם של סוגי סרטן שונים.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים