חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

פרקינסון – עדכונים באבחון ובהתנהלות במחלת פרקינסון – רטטת – חלק ב’

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת חלק א’ לחץ כאן

 

תכשיר נוסף לטיפול במקרים בהם מופיעות דיסקינזיות הכרוכות בתרפיה עם carbi/levodopa הוא amantadine המופיע כטבליות לשחרור מהיר והנלקח במינון של 100 מיליגרם פעם או פעמיים ביום, עם מינון מקסימלי של 400 מיליגרם ליום, וכן gocovri בצורת טבליות לשחרור מתמשך עם מינון התחלתי מומלץ של 68.5 מיליגרם אחת ליום שניתן להגביר עד 137 מיליגרם אחת ליום, וכן osmolex ER בטבליות שחרור מתמשך שמתחילים במינון של 129 מיליגרם אחת ליום וניתן להעלותו בהמשך למינון של 193 או אף 238 מיליגרם אחת ליום.
אין להפסיק את הטיפול בחטף, אלא לרדת בהדרגה במינון. תופעות לוואי אפשריות של הטיפול ב-amantadine הן אורתוסטאזיס (ירידה ניכרת בלחץ הדם במעבר מתנוחה אופקית לישיבה או לעמידה), בצקת היקפית, הזיות, פרנויה, תחושת טשטוש, חלומות מוזרים, שינויים קוגניטיביים, נדודי שינה, livedo reticularis (שהוא ממצא בבדיקת הרגליים המתאר ציור בולט של כלי דם בצבע סגלגל שיכול להיות מוסבר על ידי ליקוי בזרימת הדם בכלי הדם הקטנים והשטחיים בעור), בלבול, drowsiness (תחושה רדימות בשעות היום), agitation (תנועות מהירות ובלתי סדירות קדימה ואחורה), דאגנות, דיכאון או אף מחשבות אובדניות. הטיפול ב-amantadine אינו מומלץ לקשישים בגלל ההשפעה הקוגניטיבית והנטייה לעתים לפסיכוזה.

 

תכשיר נוסף לטיפול במחלת פרקינסון הוא istradefylline (שם מותג Nouruanz) שהוא אנטגוניסט של הקולטן adenosine A2A. אדנוזין הוא נוירו-מודולטור במוח המווסת את תגובת הגוף לדופאמין, והוא אחראי לתפקודים מוטוריים, רגשיים, למידתיים וכן לזיכרון.
אדנוזין יכול להיקשר לאחד מ-4 קולטנים הקשורים ל-G-peotein, שסימונם הוא A1, A2A, B2A ו-A3. Adenosine A2A ממוקם ב-striatum של המוח שהוא חלק תת-קליפתי של המוח המורכב מהגרעין הזנבי (caudate nucleus) ומה-Putamen. לסטריאטום מיוחסים תפקידים בתכנון ושליטה במסלולי תנועה, וכן במגוון תהליכים קוגניטיביים אחרים. האנטגוניסט מפריע לשחרור GABA, קשור למודולציה של אצטילכולין ולשחרור דופאמין, ולפיכך הוא עשוי להפחית תסמינים מוטוריים במחלת פרקינסון.

 

מספר תכשירים עברו בדיקה קלינית כאנטגוניסטים בררניים של adenosine A2A, כולל istradefylline, preladenant, tozadenant, vipadenant ו-SYN-115.
אנטגוניסטים לא-בררניים של adenosine A2A הם קפאין ו-.theophylline התכשיר istradefylline לא אמור להינתן כטיפול יחידני, אלא כתוספת לטיפול עם carbi/levodopa להפחית במידת האפשר את ההשפעות של off periods. תנודות מוטוריות הן שינויים זמניים, האורכים מספר דקות עד מספר שעות, בין מצב “on” (מתפקד) לעומת מצב “off” (תפקוד לקוי). מצב “on” הוא למעשה תגובה מיטבית לטיפול, אך הוא לעיתים יכול להיות מלווה ב-dyskinesia, שהיא עודף תנועתיות כאשר התנועות אינן רצוניות, ואינן נשלטות. במצב “off” המטופל חווה הישנות של תסמיני הפרקינסון שקודם לכן הוקלו עם הטיפול התרופתי.
במצב זה האדם יחוש קושי משמעותי בתנועה כמו הליכה, עלייה במדרגות ובמחלה מתקדמת אף הרמת ספל עלולה להוות קושי יום יומי. יש להתחיל במינון של 20 מיליגרם אחת ליום, וניתן להגבירו ל-40 מיליגרם ליום בתלות בתגובה ובסבילות לתכשיר. תופעות לוואי אפשריות הן דיסקינזיה כאשר מתווספת לטיפול עם carbi/levodopa, תחושת טשטוש, עצירות, בחילה, הזיות, נדודי שינה, פגיעה בבקרה על מצבי דַּחַף, פסיכוזה.

 

תכשירים נוספים לטיפול במחלת פרקינסון הם מעכבים של האנזים catechol O-mehyltransferase (להלן COMT): מעכבי COMT משמשים כעזר ל-levodopa בחולי פרקינסון להפחתת תסמיני off periods. נטילה פומית של פורמולציות של levodopa ביחד עם מעכב של dopa decarboxylase, גורמת לרמות לא יציבות של levodopa בפלזמה, בעיקר בגין תקופת מחצית החיים הקצרה של levodopa והעובדה ש-levodopa מאיטה של התרוקנות הקיבה.
לאחר טרנספורט דרך מחסום דם-מוח והפיכתו במטבוליזם לדופאמין, העליות והירידות ברמת levodopa בפלזמה משתקפות בשינויים ברמת דופאמין במרווח הסינפטי בין הנוירונים הדופאמינרגיים הקדם- והבתר-סינפטיים במערכת הניגרו-סטריאטלית. כתוצאה מכך, תנודות בגירוי הדופאמינרגי הבתר-סינפטי גורמות לסיבוכים מוטוריים כגון דיסקינזיה.

 

בין התכשירים מקבוצת מעכבי COMT, ניתן למנות את entacapone (שם מותג Comtan), את tolcapone (שם מותג Tasmar), וכן את opicapone (שם מותג Ongentys). אין לטפל עם תכשירים אלה באופן יחידני, אלא בשילוב עם carbi/levodopa כדי להפחית את השפעות off periods. המינון המומלץ של entacapone הוא 200 מיליגרם בשילוב עם carbi/levodopa עד 8 פעמים ביום כאשר המינון המקסימלי הוא 1,600 מיליגרם ליום. באשר ל-opicapone המינון המומלץ הוא טיפול יחיד של 50 מיליגרם לפני השינה, שיש להפחית ל-25 מיליגרם ליום אם מתגלות בעיות תפקוד מתונות של הכבד. כרגע לא ניתן הטיפול ב-tolacapone בגלל שהוא עלול לגרום לכשל כבד דוהר.
תופעות לוואי של מעכבי COMT היא תת-לחץ-דם אורתוסטטי, פוטנציאל של החמרה בדיסקינזיה כאשר נלקח בשילוב עם levodopa, עצירות, עייפות ושתן בעל גוון חום.

 

אגוניסטים לדופמין:

תרופות אגוניסטיות לדופאמין פועלות על הקולטנים המסומנים D1-5. את הקולטנים של דופמין ניתן לחלק ל-2 קבוצות, קולטני D1 וקולטני D2. שתי קבוצות הקולטנים האחרונות מתחלקות לתת-חלוקה: קבוצת קולטני D1 מכילה 2 קולטנים, D1 ו- ,D5 ואילו קבוצת הקולטני D2 מכילה את קולטני D3, D2 ו-D4. האגוניסטים לדופאמין מפעילים את קולטני דופאמין בצורה דומה לזה של דופאמין. הפעלת הקולטן על ידי האגוניסט מייצרת שרשרת פעולות תוך-תאיות דומות לאלו המתבצעות כאשר דופאמין פועל עליו.
מבחינה כימית מחלקים את האגוניסטים לדופאמין לשתי קבוצות עיקריות:
א) תרופות נגזרות של ergot שמפיקים מפטריית הארגוט. תרופות אלו לא נמצאות יותר בשימוש בטיפול החולי פרקינסון הן בשל תופעות לוואי כגון פגיעה במסתמי הלב.
ב) תרופות שאינן נגזרות של ergot הן תרופות חדשות יותר עם פרופיל בטיחות טוב יותר מבחינה לבבית.

 

אגוניסטים נגזרי ergot פועלים על כל חמשת הקולטנים של דופאמין, ואי השימוש בהם בטיפול נובע מכל שהם לא-בררניים. נגזרות של ארגוט הן תרופות ותיקות יותר ממשפחת האגוניסטים לדופאמין שאינן נמצאות בטיפול משום שהם אינם בררניים ופועלים על כל סוגי הקולטנים של דופאמין במוח.
נגזרות אלו כוללות את התרופות הבאות:
א) Bromocriptine. התרופה איננה רשומה בישראל. בעבר השתמשו בה לטיפול במחלת פרקינסון, אך השימוש בתרופה זו הופסק בשל העדר יעילות ותופעות הלוואי המגבילות שלה;
ב) Cabergoline – תרופה זאת איננה רשומה בישראל לטיפול במחלת פרקינסון;
ג) Pergolide – הוצא משימוש בשל הפרעות פיברוטיות במסתמי הלב;
ד) lisuride – לא נמצאת בשימוש קליני; ה) α-dihydroergocriptyn – לא נמצאת בשימוש קליני.

 

האגוניסטים שאינם נגזרי ergot (פרט ל-rotigotine) פועלים ספציפית על קולטני D2 ו-D3, ולכן הם יותר בררניים בפעולתם בסינפסה. תרופות אלו חדשות יותר שיצאו לשוק במהלך שנות ה-90.
תרופות אלו כוללות את:
א) Apomorphine (שם מותג (Apokyn- אגוניסט של דופאמין בעל טווח פעילות קצר (זמן מחצית חיים של 40 דקות) שניתן בטיפול במחלת הפרקינסון במצבים של טיפול הצלה במחלה, כשתסמיני המחלה מוחמרים על רקע הטיפול ב-levodopa. התרופה ניתנת בהזרקה באמצעות משאבת Apo-go.
ב) Pramipexole (שם מסחרי Sifrol ו-Mirapex) – האגוניסט חדש מהראשונים שיצאו לשוק. בעל זמן מחצית חיים ארוך יותר מ,Levodopa- אבל אינו משפיע פרמקולוגית של 24 שעות. לפיכך קיימים גם תכשירים לשחרור מושהה שמאפשרים מתן חד יומי ופעילות פרמקולוגית של 24 שעות.
ג) Ropinirole (שם מסחרי: Requip XL) – משווק בישראל לטיפול במחלת פרקינסון. קיים גם בתכשיר מושהה לשיפור ההיענות ולהשגת פעילות פרמקולוגית ממושכת.
ד) Rotigotine (שם מסחרי Neupro)- נצמד לכל סוגי הקולטנים של דופמין, כאשר יש לו פעילות נכרת בעיקר על D3. תרופה זאת קיימת במדבקות טרנסדרמליות.
אגוניסטים שאינם נגזרי ergot יכולים להיות יעילים יותר מאשר מעכבי MAOB להתנהלות עם תסמינים מוטוריים אך יש להם גם סבירות גבוהה יותר לגרום לרדימות, להזיות, למפגעי בקרה על דחף. מטופלים עם מפגעים פסיכיאטריים צריכים להימנע מטיפול עם אגוניסטים של דופאמין.

 

תסמינים מוטוריים מתקדמים:

במצבים אלה הטיפול ב-levodopa צריך להיות מותאם על ידי הגברת המינונים, אם כי יש להשתדל להתאים את המינון הנמוך ביותר איתו ניתן עדיין לקבל תגובה קלינית ראויה. יחד עם זאת, כאשר מוסיפים לטיפול זה גם אגוניסטים של דופאמין, או מעכבים של COMT, יש להפחית את מינוני levodopa ב-30% כדי להפחית את תופעות הלוואי.
טבליות carbi/levodopa לשחרור מהיר של התרופה מועדפות, שכן הפרמקו-קינטיקה שלהם צפויה יותר. תכשירי carbi/levodopa בשחרור איטי יכולים להילקח בחשבון למטופלים מסוימים המתקשים להיצמד לסדר-יום של נטילת טבליות לשחרור המיר מספר פעמים ביום. מקובל שהמינון של פורמולציות carbi/levodopa לשחרור איטי ומתמשך, צריך להיות גבוה יותר מאשר זה המומלץ לפורמולציות לשחרור מהיר, בגין הפרמקו-קינטיקה היותר תזזיתית של האחרונות הגורמת לדיסקינזיה, לקיפאון ול-off periods. כדאי לציין את Rytary שהוא תכשיר לשחרור איטי הוא בעל פרופיל יותר עקבי בהשוואה תכשירים לשחרור איטי אחרים.

 

המינונים המומלצים לגבי טיפול משולב של pramipexole ו-ropinrole הם להתחיל במינון של 0.125 מיליגרם ו-0.5 מיליגרם (בהתאמה) שלוש פעמים ביום, לגבי הטיפול המשולב של שני תכשירים אלה בגרסה של שחרור איטי, המינון ההתחלתי המומלץ הוא 0.375 ו-0.25 מיליגרם (בהתאמה) פעם אחת ביום.
ניתן לטטר שני תכשירים אלה למינונים גבוהים כעבור פרק זמן אם הדבר נחוץ להתנהלות עם התסמינים. אם מטפלים במדבקה עורית המכילה rotigotine יש להתחיל עם מינון של 1 מיליגרם ליום וניתן לעלות במינון אחת ל-5 עד 7 ימים.
בכל התכשירים הללו אין להפסיק את הטיפול בחטף, אלא באופן הדרגתי. תופעות הלוואי המתועדות בספרות בטיפול עם אגוניסט לא-ארגוטי הן מפגעי בקרה על דחפים, פסיכוזה, הזיות, אשליות, דיסקינזיה, בצקת ברגליים, עצירות, בחילה, רדימות, נדודי-שינה, תחושת טשטוש, תת לחץ-דם, אורתוסטאזיס (נפילה פתאומית בלחץ הדם בקימה ממצב של ישיבה או שכיבה), וסיכון מוגבר למלנומה.
צריכת pramipexol עלולה להחמיר אי-ספיקת לב, להחמיר דיסקנזיה. כללית, הטיפול באגוניסטים לא ארגוטיים של דופאמין אמנם טוב להפחתת תסמינים מוטוריים, אך הוא פחות יעיל מהטיפול ב-levodopa. מאידך גיסא, טיפול מתמשך באגוניסטים אלה כרוך בסיכון פחות לסיבוכים מוטוריים בהשוואה לטיפול מתמשך ב-levodopa.

 

האגוניסט הלא-ארגוטי apomorphine מקובל באפיזודות של קיפאון חמור, בהן הוא פועל במהירות לשיכוך התרחיש (פעילותו מתחילה תוך 10 דקות ונמשכת בערך שעה), והוא ניתן בהזרקה תת-עורית של 30 מיליגרם. תופעות לוואי אפשריות של apomorphine הן ריאקציות של רגישות-יתר, לתת לחץ-דם חמור, בחילה חמורה והקאות, פיברוזיס ריאתי, רדימות, דיסקינזיה, בלבול, הארכה של מקטע QT ב-ECG, ושינויים בתפקוד הקוגניטיבי. רבים מהמטופלים נמנעים מנטילת apomorphine בגלל תופעות לוואי אלו.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
10/01/2021

   לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן
אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים