פרפור פרוזדורים – ההתנהלות בפרפור פרוזדורים, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,  פקולטה
לרפואה סאקלר, ואוניברסיטת תל-אביב. 

לקריאת חלק ב' לחץ כאן      לקריאת חלק א' לחץ כאן

Dronedarone (שם מותג Multaq):

לאחר הפסקה ממושכת יחסית בפיתוח תרופות לטיפול בפרפור פרוזדורים,
פיתחה Sanofi-Aventis את dronedarone שזכתה לאישור ה-FDA בתחילת יולי 2009, כאשר
הרשות האירופית המקבילה EMA יצאה בחוות דעת חיובית בספטמבר 2009, בו היא ממליצה על אישור
התרופה לשימוש במדינות ה-EU.

היא הוצגה כחלופה ל-amiodarone לטיפול בפרפור וברפרוף פרוזדורים, והיא אכן דומה במבנה שלה לתרופה
הקודמת, עם הבדל משמעותי אחד: היא אינה מכילה מולקולת יוד שמוצאים כריכוז גבוה
בפרוקור, ואשר אחראי לחלק מתופעות הלוואי של פרוקור בעיקר בבלוטת התריס.

יתרון נוסף הוא בעובדה שהיא מסיסה הרבה פחות
בשומן לכן פגיעתה באיברים ככבד וריאות (וגרימת
לייפת ריאות או pulmonary fibrosis)  נדירה.

יתרון נוסף של dronedarone הוא בכך שיש לו תקופת מחצית-חיים קצרה יחסית של 13-19 שעות, שהיא
שונה בהרבה מזו של פרוקור (שבועות אחדים). כתוצאה מהבדל זה, בחירת המינון מסובכת
פחות. השוואת הטיפול ב-dronedarone לתכשירים אנטי-אריתמיים אחרים, מצביעה של ירידה באשפוזים מסיבה
לבבית ובתמותה לבבית. התכשיר נלקח במינון של 400 מיליגרם אחת ל-12 שעות.                

מנגנון הפעולה של dronedarone:

תרופה זו הוגדרה כחוסמת של תעלות רבות כמו אלה של אשלגן, אך גם של
נתרן, ובמידה מסוימת גם של סידן. ההפחתה בזרמי אשלגן נובעת כנראה מעיכוב של תעלת
אשלגן-אצטילכולין, או מהשפעתה על חלבונים קושרי-GTP. בכך נגרם דיכוי של פוטנציאל
קביעת הקצב של ה-SA node, והחזרת קצב הלב התקין.

בניסוי שנערך באירופה על ידי Aimond וחב' והתפרסם ב-Journal of
Pharmacology  & Experimental
Therapeutics משנת 2000 פרק הזמן הממוצע שחלף עד לחזרת הפרעת הקצב בחולדות
מטופלות בפלצבו היה 41 ימים, ואילו במטופליdronedarone  החזרה להפרעת הקצב אירעה רק לאחר 96 ימים. ניסוי
של Singh וחב' משנת 2007 הידוע כ- Adonis Euridis & שהתפרסם ב-New England
Journal of Medicine, מצא שטיפול בפלצבו הביא לחזרת הפרעת הקצב לאחר 59 יום, לעומת 158
בקרב מטופלי dronedarone. המחקר הצביע על פחות תופעות לוואי בריאות ובבלוטת התריס.

מחקר גרמני שהתפרסם במרס 2014 ב-Herzschrittmacherther
Elektrophysiologie, בו עקבו 161 קרדיולוגים
ופנימאים בגרמניה פרוספקטיבית משך שנה אחר מטופלים עם פרפור
פרוזדורים המטופלים ב-dronedarone , הראה  שיפור במגוון מדדים
של איכות חיים, ללא תופעות לוואי לא מוכרות ממחקרים קליניים קודמים.
במחקר זה נכללו 549 מטופלים בגיל ממוצע של 67 שנים, מהם כ-55% גברים, אשר היו עד
כה מטופלים בפרוקור, כאשר בעת הכללתם במחקר כ-71.5% מתוכם סבלו מפרפור פרוזדורים
התקפי, 26.3% מתוכם סבלו מפרפור פרוזדורים עיקש, ו-2% מתוכם סבלו מפרפור פרוזדורים
לא מוגדר.

שיעור המטופלים הנמצאים במקצב סינוס עלה מ-44.6% בתחילת המחקר ל-70.2%. הערך הממוצע מתוך 100 נקודות
של סרגל אנלוגי-ויזואלי המציין איכות חיים (EuroQol EQ-5D), עלה מ-±17.162.3 בתחילת המחקר
ב-11.4 18.7± נקודות, עליה מובהקת סטטיסטית. כמו כן ציון
איכות החיים במימד הפיסיולוגי השתפר מ- 49.5±22.6 בתחילת המחקר ב-10.923.5± נקודות באופן מובהק סטטיסטי (p<0.0001). בסה"כ, 136 מטופלים
(24.8% מכלל הקבוצה שהייתה במעקב בטיחותי) סבלה מתופעת לוואי אחת לפחות
הקשורה לדרונדרון.

יעילותה במניעת הישנות פרפור פרוזדורים נמוכה מ amiodarone כמו כן
פרופיל הבטיחות שלה עולה אין שיעור על amiodarone.

ניסויים קליניים נוספים עם dronedarone:

מחקרים קליניים אחדים הישוו dronedarone עם amiodarone ופלצבו, לבחינת יכולתו להפחית פרפור
פרוזדורים, תמותה, ובחינת תופעות הלוואי שלו. ניסוי ANDROMEDA משנת 2007 מצא ש-dronedarone הכפיל את שיעור התמותה
בהשוואה לפלצבו, מה שהביא להפסקה מוקדמת של הניסוי כפי שדווח על ידי  Kober וחב' ביוני 2008 ב-New England Journal of Medicine, אלא שיש לקחת בחשבון שניסוי זה נערך גייס
מטופלים עם אי ספיקת לב מתונה עד קשה, דהיינו אוכלוסיית מטופלים קשה יותר.

ניסוי נוסף, עליו דווחו  Hohnloser וחב' בפברואר 2009 ב- New England Journal of
Medicine על תוצאות ניסוי ATHENA, בו השתתפו 4,628 מטופלים
עם פרפור פרוזדורים, ונמצא ש-dronedarone היה משמעותית יעיל יותר מאשר פלצבו בהפחתת "נקודות
היעד" של אשפוז ראשון מסיבות אירועים קרדיו-וסקולאריים וכן תמותה. נמצאה אמנם
ירידה בתמותה מסיבות לבביות, אך לא נרשמה בתמותה מסיבות כלשהן.

ניתוח מאוחר יותר של תוצאות ניסוי ATHENA הצביע גם על ירידה
משמעותית בשיעור מקרי השבץ המוחי (עפ"י Connolli וחב' ב-Circulation  משנת 2009). בניסוי זה נמצא שמטופלים עם dronedarone היו בסיכון גבוה יותר
לפתח קצב איטי (bradycardia) או לחילופין לפתח הארכת מקטע QT, אם כי נרשם רק מקרה אחד
של Torsade
de Poites, עם דופק מהיר מאוד וסכנת חיים.

תופעות לוואי יותר שכיחות בקרב מטופלי dronedarone כללו בחילה, שלשולים,
פריחה עורית ועליה ברמת קראטינין.

ניסוי PALLAS משנת 2011 שפורסם על ידי Connolli ןחב' ב-New England
Journal of Medicine, הופסק במהלכו מסיבות בטיחותיות, בגלל דאגה

ש-dronedarone הגביר את שיעורי אי-ספיקת הלב, שבץ-מוחי, ותמותה לבבית במטופלים
עם פרפור פרוזדורים קבוע שהיו בסיכון לאירועי לב משמעותיים.

ה-FDA הוסיף לאריזת התכשיר אזהרה הקובעת ש-dronedarone עלול להכפיל את הסיכון
למוות, לשבץ מוחי או לאשפוז מסיבות של אי-ספיקת לב, במטופלים עם פרפור פרוזדורים
קבוע.

הקבוצה היחידה שלא מומלץ להשתמש בה בתרופה זו הינה חולים באי ספיקת לב
מתקדמת בדרגה תפקודית של III – IV  במדרג של NYHA.  בישראל מאושרת
תרופה זו לשימוש על ידי קופות החולים, על פי סל הבריאות לחולים אשר אינם יכולים לקבל amiodarone, או שאינם מגיבים ל-amiodarone.

מגבלות שימוש ב-dronedaropne:

1. אלה עם פרפור פרוזדורים קבוע (שלא ניתן להחזיר בהם לקדמותו קצב
סינוס תקין. 

2. אלה שסבלו מאירוע אי-ספיקת לב דרגה IV שהיו מאושפזים
לאחרונה. 

3. אלה עם דרגה שנייה או שלישית של חסימת AV, או מה שמכונה תסמונת
"הסינוס החולה".

4. אלה הסובלים מ-bradycardia.

5. אלה המשתמשים בתכשירים מעכבים חזקים של איזואנזים  CYP3A של מערכת הציטוכרום P-450, כגון ritonavir, ציקלוספורין, nefazodone, tekithromycin, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole ו-voricoazole.   

מערכת ציטוכרום זו אחראית לפירוקן בכבד של תרופות שונות, ועיכוב
אנזימי המערכת עלול להעלות את ריכוזו של dronedarone לרמות מסוכנות.

6. שימוש בו- זמנית של תרופות או תכשירים צמחיים (ephedra, מאקרולידים פומיים
אחדים, נוגדי דיכאו תלת-ציקליים, ו-phenothiazines) המאריכים את מקטע QT ועלולים לגרום ל- Torsade de Poites.

7. אלה עם נזק טוקסי לכבד ולריאות כתוצאה משימוש קודם ב-amiodarone.

8. אלה עם פגיעה קשה בתפקודי כבד.

9. נשים הרות או מיניקות. 10. אלה המגלים רגישות יתר ל-dronedarone.

שיקול דעת בכל הקשור לטיפול תרופתי
במקרי פרפור פרוזדורים:

ראשית לכל, יש לקחת בחשבון ששיקולי הבטיחות במקרים של טיפול תרופתי
לנסות ולהחזיר קצב סינוס, חייבים בחינה בכובד ראש, בהתבסס על גורמים קליניים
שעלולים להגביר את הסיכון של תופעות לוואי חמורות של התכשירים המסוימים בכל מטופל
לגופו עפ"יPrystowsky  בסקירתו
המרתקת ב-American Journal of Cardiology משנת 1996, בה התייחס קרדיולוג זה דווקא
להשפעות האפשריות של טיפולים תרופתיים מסוימים שגורמים להגברת הפרעת הקצב או
התופעה של pro-arrhythmia.

אכן, הגישה הנכונה והנבונה היא למנוע כל גורם אטיולוגי ספציפי שעלול
לגרום להפרעת קצב כגון צריכת אלכוהול מוגברת או תירו-טוקסיקוזיס, לפני ששוקלים
התחלת טיפול תרופתי.

במספר מטופלים, ההיסטוריה הקלינית עשויה לכוון לכיוון התרפיה המועדפת,
לדוגמה, ניתן לבחור קודם במטופלים בחוסם-β בהם פרפור פרוזדורים מתרחש רק בעת מאמץ
גופני מוגבר.

לאחרונה גוברת המגמה המניעתית לפיה עדיף לטפל עד כמה שניתן בהיווצרות
התופעה של פרפור פרוזדורים, כדי להימנע מהצורך לטפל בתופעה עצמה.

יש הגורסים שניתן להגן על פרוזדורי הלב מהשפעות הורמונאליות לא
רצויות, על ידי הימנעות מהשמנת-יתר, טיפול בהפרעות שינה, טיפול בתהליכי דלקת, הפחתת
רמת כולסטרול בטיפול בסטטינים וטיפולים בתכשירי אומגה-3 שיש הגורסים שהן
אנטי-אריתמיים. יחד עם זאת, יעילות כל הטיפולים הללו למניעת פרפור פרוזדורים נתמכת
רק באופן חלקי על ידי מחקרים מבוססים.    

יש לשקול מספר מפגעים אפשריים כאשר בוחרים בתכשיר הראשון על מנת לשמור
על קצב סינוס. לדוגמה, טיפול ב-dofetilide או ב-sotalol, עלולים להגביר את מקטע QT, ויש לנהוג בהם בזהירות במטופלים המצויים בסכנה לטכיקרדיה חדרית-Torsade de Poites.

זאת ועוד, amiodarone ו-dronedarone עלולים גם כן להאריך מקטע QT, אם כי הסיכון שהם יגרמו לטכיקרדיה חדרית נמוך ביותר.

Fuster וחב' הדגימו בשנת 2006 ב-Journal of the American College of  Cadiology, שאין מומלץ לטפל ב-dofetilide, flecainide, propafenone  ו-sotalol באלה עם היפרטרופיה של
דופן החדר השמאלי (עובי דופן שמעל 1.5 ס"מ).

שיקול נוסף: כאשר מטפלים בפרפור פרוזדורים עםpropafenone  או עם flecainide, יש לתת בו זמנית גם
חוסמי β, כדי למנוע את  השינויים בתכונות
האלקטרו-פיזיולוגיות של הפרוזדורים שיכולים להיגרם על ידי 2 התכשירים האמורים, מה
שעלול לגרום לרפרוף פרוזדורים, כאשר אם זה איטי דיו, עלול לגרום למעבר זרם חשמלי
בין הפרוזדורים לחדרי הלב (atriventricular node conduction), ולקצב חדרי מוגבר של למעלה מ-200 פעימות
בדקה.

למרות שאשפוז מטופל בבית חולים לנטר את פעילות הלב בתחילת טיפולים
תרופתיים בפרפור פרוזדורים, אינו נוח למטופל ויש לו גם עלות כספית נכבדה, הנתונים
מצביעים על כך שהתחלת טיפולים בתרופות למניעת פרפור פרוזדורים, עדיף שתיעשה במהלך
אשפוז אם במחלקת אשפוז או במרפאה ייעודית.

טיפול ב-dofetilide יכול להתחיל רק במסגרת אשפוז, ובדומה גם טיפול ב-sotalol שעלול להאריך מקטע QT ולגרום ל-Torsade de Poites   ולטכיקרדיה
חדרית, יש הממליצים שתחילת טיפול זה תיעשה אף במסגרת אשפוז.

ההבדל בין שמירה על קצב הלב (Rate
control) לעומת מקצב סינוס (rhythm control):

מקצב הסינוס המיטבי או ההפעלה הפיזיולוגית של הלב, חיוני כמובן לתפקוד
האופטימאלי שלו. כפי שכבר נוכחנו לדעת, ארסנל התרופות שעומדות לרשותנו כדי לשמור
על מקצב סינוס משופר בתרחישים של פרפור פרוזדורים בהחלט מוגבל, שלא להזכיר את
תופעות הלוואי הלא פשוטות הנלוות לטיפולים אלה. לכן מתעוררת השאלה מה משתי
הגישות עדיפה? האם שיפור בכל מחיר של מקצב הסינוס בעזרת התרופות האנטי אריתמיות,
או שמא השארה של המטופל במצב של פרפור פרוזדורים, תוך האטה של קצב הלב? מחקרים
עדכניים שנועדו לבחון חלופות אלו, מצאו שבחולים שגילם מעל 60 שנה (שהוא בכל מקרה
הגיל המועד לפורענות בתחום התחלואה הלבבית), שיעור התמותה הקרדיאלית היה דומה בשתי
גישות הטיפול האחרונות. 

אכן, נוקטים באסטרטגיה של שמירה על קצב הלב באותם מקרים בהם שמירה על
מקצב סינוס אינה נחוצה, והמטרה מתמקדת בהפחתת התסמינים במהלך פרפור פרוזדורים.
שמירה על קצב הלב נדרשת גם אם המטופל הוא אסימפטומטי במהלך פרפור פרוזדורים, כיוון
שפרקי זמן ממושכים בהם יש קצב פעימות חדרי מהיר, עלולה לגרום לקרדיו-מיופתיה (או
חולי שריר הלב המתבטאת בהיפרטרופיה חדרית או חדר שמאלי מעובה ומורחב), הנגרמת בשל
הטכיקרדיה, מה שעלול לגרום לאי-ספיקת לב (עפ"י Packer וחב' ב-American
Journal of Cardiology משנת 1986, ו-Nerheim וחב' 

ב-Circulation משנת 2004).

מספר מחקרים השוו את הבטיחות והיעילות של 2 הגישות, זו של שמירה
על קצב הלב, לעומת שמירה על  מקצב סינוס במטופלים עם פרפור פרוזדורים,
כאשר שני הניסויים הגדולים ביותר בהקשר זה היו ניסוי AFFIRM אוof Thythm
Management  Atrial
Fibrillation Follow-up Investigation שפורסם על ידי Wyse וחב' ב-New England Journal of Medicine בשנת 2002, וניסוי RACE או Rate Control
Versus Electrical 

Cardioversion Of Persistent Atrial Fibrillation   שפורסם על ידי van Gelder וחב' בצמידות למחקר AFFIRM באותו כתב עת.

לניסוי AFFIRM גויסו 4,060 מטופלים שחולקו אקראית לאחת משתי הגישות.

הגיל הממוצע של משתתפי הניסוי היה 69.7 שנים, ומשך המעקב הממוצע אחרי
משתתפי ניסוי זה היה 3.5 שנים.

משתתפי הניסוי היו חייבים להיות לפחות בגיל 65 שנה, או בעלי
גורמי סיכון למוות קרדיאלי או לאירוע מוחי. הם היוו 39.3% ממשתתפי ניסוי זה.

יתר לחץ-דם נמצא ב-70.8% ממשתתפי הניסוי, ומחלת לב כלילית הייתה נחלתם
של 38.2% מהמשתתפים.

מבין מטופלי הניסוי בזרוע ה-Rhythm Control, למעלה מ-2/3 טופלו על ידי amiodarone או על ידי sotalol. תמותה שהייתה מדד היעד
של הניסוי לא הייתה שונה בין 2 קבוצות הניסוי, כאשר התמותה במהלך 5 שנים הייתה
23.8% בקבוצת המטופלים של ה-Rhythm Control לעומת 21.3% תמותה בקבוצת המטופלים של ה-Rate Control.  

לניסוי RACE גויסו 522 מטופלים שחולקו אקראית לטיפולים לשמירת קצב סינוס לעומת
קבוצת מטופלים לשמירה על קצב הלב.

הגיל הממוצע של משתתפי הניסוי היה 68 שנה, ותקופת המעקב הממוצעת אחריהם
הייתה 2.3 שנים. משתתפי הניסוי נבחרו על בסיס פרפור פרוזדורים נשנה ועיקש או על
בסיס רפרוף פרוזדורים שלא נמשך מעל שנה אחת.

נשים היוו 36% ממשתתפי הניסוי. יתר לחץ-דם התרחש משמעותית בשכיחות
גבוהה יותר בקבוצת המטופלים לשמירה על מקצב סינוס מאשר באלה בקבוצת השמירה על קצב
הלב (55% לעומת 43%, p=0.007). השילוב של תחלואה ומוות מסיבות קרדיו-וסקולאריות התרחש ב-17.2%
מהמטופלים לשמירה על קצב הלב, וב-22.6% מבין המטופלים לשמירה על מקצב סינוס, הפרש
של 27%, אם כי בדרגת מובהקות סטטיסטית נמוכה.

בשנת 2013 התפרסמה ב-Pacing Clinical Electrophysiology מטה-אנליזה של Chatterjee וחב', שסקרה 10 ניסויים
(עם מספר מקובץ של 7,867 משתתפים) שהשוו אסטרטגיה של שמירה על קצב הלב לעומת שמירה
על מקצב סינוס על ידי טיפול תרופתי, ולא נמצא בהם הבדל באיזשהו מדד קליני. גם
התמותה מסיבות כלשהן, שהייתה גבוהה ב-15% בקבוצת המטופלים לשמירה על קצב הלב לא
הייתה משמעותית סטטיסטית (p=0.31).

שיעור מקרי השבץ המוחי, תסחיפים סיסטמיים, החמרת ספיקת הלב, אוטם שריר
הלב, ודימומים היה דומה בין 2 הקבוצות. יחד עם זאת, שיעורי אשפוזים חוזרים היו
נמוכים בהרבה בנקיטת אסטרטגיה של שמירה על קצב הלב (p=0.007).

תת-אנליזה במשתתפי הניסוי בגיל שמתחת ל-65 שנה, הראתה יתרון של שמירה
על מקצב סינוס, על פני שמירה על קצב הלב, במניעה של תמותה מסיבה כלשהי (p=0.0007).

בשני הניסויים, AFFIRM ו-RACE, משך המעקב אחר המשתתפים לא עלה על 4 שנים. בשנת 2012 דווחו Ionescu-Ittu וחב' ב-Archives of
Internal Medicine, על ממצאיהם ממדגם גדול של משתתפים שטופלו תרופתית לשמירת קצב הלב
או לשמירת מקצב סינוס.

לאחר 5 שנות מעקב, נמצא ששיעורי התמותה בקבוצת ה-Rhythm control היו 41.7%, לעומת 46.3%
בקבוצת ה-Rate
control, כלומר לא היה הבדל משמעותי בין 2 קבוצות הטיפול. יחד עם זאת,
באלה ששרדו יותר מ-5 שנות מעקב, נמצא שהתמותה הייתה נמוכה ב-12% בקבוצת ה-Rhythm control.

נמשיך ונדון בפרפור פרוזדורים
במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.